15. La esquizofrenia III: hipótesis psicobiológicas

GENÉTICA Y ESQUIZOFRENIA

Epidemiología genética

La esquizofrenia es una enfermedad familiar. La desarrolla un 1% de la población general, que se incrementa hasta un 10% entre los parientes de primer grado. La mayor proximidad en el grado de parentesco con el sujeto esquizofrénico incrementa el riesgo. Puede llegar hasta un 48% en gemelos monocigóticos.

Los estudios con familiares inducen a pensar en una transmisión genética de la esquizofrenia, pero los miembros de una familia están expuestos a las mismas influencias ambientales que el esquizofrénico. En los estudios con gemelos la tasa promedio de concordancia es del 46% para monocigóticos frente al 14% para dicigóticos. Este hecho apoya suficientemente la importancia de los factores genéticos, sin embargo, el que la concordancia no sea del 100% deja abiertos los interrogantes acerca de la importancia de los factores ambientales.

Los estudios de adopción suponen una oportunidad de estudiar por separado los factores ambientales y las influencias de la herencia. La prevalencia de esquizofrenias es significativamente mayor en los hijos de madres/padres esquizofrénicos. Estos estudios apuntan que la herencia está presente en la esquizofrenia. No se sabe qué se hereda.

Marcadores genéticos

Los marcadores genéticos son características heredadas, polimórficas y su modo de transmisión y localización cromosómica es conocido, encontrándose ente ellos los grupos sanguíneos, determinadas enzimas y los antígenos de histocompatibilidad (HLA). El sistema HLA está asociado a algunas enfermedades que tienen en su origen mecanismos de tipo autoinmune, como la diabetes mellitus.

Que estas enfermedades tengan algunas características que comparten con la esquizofrenia, llevó al estudio del sistema HLA como “marcador genético” de la esquizofrenia. Los resultados son inconsistentes. Hay menos diversidad de asociaciones cuando se consideran subtipos de esquizofrenia.

En el campo de la genética molecular, destacan los estudios de análisis de ligamento y la construcción de mapas cromosómicos de determinados genes. Consisten en detectar un gen marcador que esté próximo al gen causante de una enfermedad. Se seleccionan familias con varios individuos esquizofrénicos y se toman muestras de sangre de todos los miembros de la familia para aislar el DNA de cada muestra. El DNA se corta en segmentos y éstos se comparan en los miembros esquizofrénicos de la familia con los miembros no esquizofrénicos. Se utiliza la técnica llamada fragmentos polimórficos de restricción.

Una investigación concluyó que la existencia de un gen o genes defectuosos en un área del cromosoma 5 establecería una predisposición en algunos casos de esquizofrenia. Otras investigaciones no lo corroboran. Otros estudios sitúan las regiones en las que se encuentra ligamento significativo en los cromosomas 1q, 6p, 8p, 10p y 13q. Estas técnicas presentan ciertas limitaciones:

  1. Se asume un modelo de herencia mendeliano que posiblemente no sea adecuado para la esquizofrenia.

  2. La penetrancia del gen o genes de la esquizofrenia es reducida.

  3. Existen fenocopias: distinta expresividad de los genes o distintas formas de presentarse la esquizofrenia.

Modelos de trasmisión genética

La esquizofrenia difiere de los trastornos mendelianos clásicos (Huntington) en:

  1. La mayor parte de los trastornos mendelianos tienen una penetrancia completa. Si se hereda el “gen patógeno”, siempre se padecerá el trastorno si la persona vive durante el período de riesgo. En la esquizofrenia, la penetrancia es reducida. Un individuo puede tener un alto riesgo para la esquizofrenia y no manifestarla nunca.

  2. En la mayoría de las condiciones mendelianas, los síntomas que aparecen son causados por el gen enfermo (efecto directo). En el caso de la esquizofrenia, muchos síntomas aparecen causados por condiciones metabólicas, neurológicas o por ciertas drogas. Estos casos se llaman fenocopias.

  3. La mayoría de las condiciones mendelianas son homogéneas en su etiología. La esquizofrenia es un trastorno relativamente común y es heterogéneo. Esto significa que defectos en varios genes probablemente determinen el riesgo para formas de esquizofrenia clínicamente indistinguibles.

  4. En la mayor parte de los trastornos mendelianos hay clara discontinuidad entre individuos afectados y no afectados. Estos límites no están claros en la esquizofrenia, sino que han de considerarse los trastornos del espectro esquizofrénico: trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, psicosis atípica y trastorno esquizoide de la personalidad.

Los modelos poligénicos ofrecen un marco más amplio de investigación. Proponen que la esquizofrenia puede estar causada por una combinación de un número específico de genes en interacción y ciertos factores ambientales prenatales y postnatales. El riesgo de desarrollar la enfermedad puede estar ligado a un rasgo con una distribución continua, donde habría un umbral para la expresión clínica de la enfermedad y sólo los individuos que lo sobrepasen la manifestarían. Algunos estudios confirman que el 60% de los pacientes esquizofrénicos no tienen historia familiar de trastorno, por lo que los factores genéticos no son la única causa.

NEUROQUIMICA Y ESQUIZOFRENIA

Neurotransmisores

Dopamina

La hipótesis de la dopamina (DA) sugiere una hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas presente en algunos esquizofrénicos. El incremento de la DA se relaciona con los síntomas positivos (alucinaciones y delirios) de la esquizofrenia. La hiperactividad podría explicarse por excesiva producción de DA, exceso de DA en la unión sináptica por alteraciones en su catabolismo y recaptación y una hiperactividad funcional de las neuronas receptoras.

Se basó en la observación de 2 hechos:

  1. Eficacia de los neurolépticos (bloqueadores de los receptores dopaminérgicos) como drogas antipsicóticas, y

  2. Exacerbación de los síntomas por las anfetaminas (agonistas dopaminérgicos). Hoy no existe consenso sobre cuál es el papel de DA en la esquizofrenia.

Las principales limitaciones de la formulación inicial son, por un lado, la falta de evidencia directa de un incremento en la liberación de DA. Estudios de los niveles de HVA (indicador de la actividad cerebral dopaminérgica) en el líquido cefalorraquídeo no ha dado resultados convincentes. No hay incremento de DA ni de sus metabolitos en estudios post mortem. Por otro, la DA y heterogeneidad de la esquizofrenia: la alteración dopaminérgica no puede por sí misma explicar la sintomatología tan variada de la esquizofrenia ni la diferente respuesta de los síntomas al tratamiento con neurolépticos. Sólo son eficaces con los síntomas positivos, y además también lo son con los síntomas positivos de otros trastornos como las fases maníacas de las psicosis bipolares. Carlson prefiere hablar de "Hipótesis dopamínicas de las psicosis".

La hipótesis dopaminérgica revisada propone que la esquizofrenia se asociaría a una disregulación en la transmisión dopaminérgica que origina una hiperfunción en la transmisión dopaminérgica subcortical en las proyecciones mesolímbicas (sobreestimulación de los receptores D2 y la aparición de sintomatología positiva), y una hipofunción en las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales al córtex prefrontal que originaría una hipoestimulación de los receptores D1 y la aparición de sintomatología negativa.

Las vías dopaminérgicas, desde su origen en el tallo cerebral se proyectan hacia regiones subcorticales a través de haz dopamínico mesolímbico y hacia estructuras corticales a través del haz mesocortical. La existencia de una lesión en el córtex prefrontal destruiría las aferencias hacia esa zona, provocando una hiperactividad crónica en los sistemas subcorticales que provoca los síntomas positivos, y un córtex prefrontal hipodopamínico provoca los síntomas negativos y déficits cognitivos.

Actualmente se están descubriendo interacciones entre el sistema dopaminérgico y otros sistemas de neurotransmisores.

Noradrenalina

A partir de la hipótesis de Stein y Wise de que la esquizofrenia podría explicarse por alteraciones en la transmisión noradrenérgica que conduciría a los estados de "anhedonia", varios investigadores han postulado que la noradrenalina (NA) tiene un papel importante en la esquizofrenia. Sin embargo, no hay evidencia clínica que demuestre medidas anormales de actividad NA en pacientes esquizofrénicos.

Van Kammen demostró que la concentración de NA y de su metabolito en líquido cefalorraquídeo se asociaba con recaídas en el curso clínico por la retirada de neurolépticos y con la severidad de los síntomas positivos y negativos. Concluyeron que los sistemas de NA intervienen en los estados psicóticos agudos y que sufren algún tipo de alteración durante los periodos de exacerbación de la sintomatología.

Serotonina

La relación entre serotonina y esquizofrenia se estableció a partir de la observación de que algunos compuestos simpaticomiméticos (LSD) tienen una estructura indólica, y su propiedad farmacológica más importante es su afinidad con los receptores serotoninérgicos que están distribuidos en regiones cerebrales con importantes funciones comportamentales, incluyendo al córtex frontal.

Se ha desarrollado una clase específica de drogas antipsicóticas atípicas que tienen un potente efecto inhibidor del receptor 5-HT2 de la serotonina. Compuestos como la clozapina y risperidona tienen propiedades clínicas únicas que algunos investigadores han atribuido a sus efectos combinados sobre los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico.

Las hipótesis para explicar el papel de la serotonina en la esquizofrenia hacen referencia a alteraciones en la función trófica de la serotonina en el neurodesarrollo, a la activación de la corteza prefrontal mediada por un receptor 5HT2A alterado o a la interacción dopamina-serotonina. La serotonina inhibe la función dopaminérgica en la corteza, el sistema límbico y el núcleo estriado, así como en las terminales dopaminérgicas del cerebro anterior y lo hace de forma directa uniéndose al receptor 5HT2A o de forma indirecta a través del GABA.

GABA

Es el neurotransmisor inhibidor más abundante en el cerebro. También se ha hipotetizado que contribuye en la patofisiología de la esquizofrenia. La hipótesis de partida es que la disminución de las concentraciones de GABA conduciría a una desinhibición del SNC. Esto está relacionado con la sintomatología aguda de la esquizofrenia. Numerosos estudios post mortem han detectado alteraciones en la actividad neuronal del GABA en pacientes esquizofrénicos. Recientes estudios apuntan a que el GABA puede actuar como modulador de la actividad dopaminérgica, más que como potenciador o supresor de las acciones de la dopamina.

NEURODESARROLLO Y ESQUIZOFRENIA

Los modelos etiológicos actuales proponen efectos aditivos y/o interactivos entre múltiples genes y factores ambientales. Muchos de los factores que se han asociado al riesgo inciden en los procesos tempranos del neurodesarrollo. El estudio de estos factores ambientales ha dado lugar a la hipótesis del neurodesarrollo. Intenta explicar cómo los factores inciden sobre momentos clave de la organización histológica y estructural del SNC generando lesiones que permanecen estables. Estas lesiones atañen en última instancia a circuitos neuronales responsables de los síntomas. Esta hipótesis está basada en una serie de hallazgos:

  • Elevada frecuencia de historia de exposición a noxas durante el desarrollo embrionario o de complicaciones perinatales en pacientes con esquizofrenia.

  • Elevada frecuencia de signos neurológicos menores y anomalías físicas en pacientes y en población de alto riesgo.

  • Anomalías estructurales y metabólicas en el cerebro de pacientes con primer episodio de esquizofrenia y sus familiares no psicóticos.

  • Presencia habitual en pacientes de signos de déficit premórbidos en variables relacionadas con el rendimiento cognitivo y el funcionamiento sociolaboral y académico.

  • Hallazgos neuropatológicos post mortem que orientan hacia posibles alteraciones en los procesos de organización histológica durante el neurodesarrollo.

Se han observado pequeñas malformaciones físicas: paladar hendido, baja implantación de las orejas, macroglosia, alteración de la distancia interpupilar, alteración de los dermatoglifos… Se ha relacionado con alteraciones durante el desarrollo del tubo ectodérmico. Hay mayor número de estas anomalías en pacientes con esquizofrenia que en sujetos sanos. Las personas que desarrollan esquizofrenia han presentado complicaciones obstétricas y perinatales en mayor proporción que las sanas. La preeclampsia parece ser el antecedente más asociado con la aparición de la enfermedad.

Esquizofrenia y neurovirus

El apoyo de la hipótesis de que el agente causal sea algún tipo de virus proviene de datos epidemiológicos, como la variación geográfica en la prevalencia de la esquizofrenia y la observación de que las personas con esquizofrenia presentan una variación estacional en los nacimientos (últimos meses de invierno y primavera).

La idea de que un proceso infeccioso o una respuesta inmunológica anormal sean los posibles factores causantes no es reciente. Ya Esquirol en 1845 postuló la aparición de síntomas psicóticos en casos como secuelas de epidemias. Menninger en 1919 observó brotes de encefalitis con síntomas similares a los esquizofrénicos en víctimas de la epidemia de gripe después de la primera guerra mundial. Y Lehmann-Facius 1937 sugirió una reacción inmunológica que afecta al tejido cerebral en pacientes esquizofrénicos.

La hipótesis a considerar es que la esquizofrenia es el resultado de una infección del SNC producida probablemente por un virus o como resultado de una actividad celular patógena contra el tejido del SNC originada por anticuerpos. Las variables de esta hipótesis son:

  1. La esquizofrenia puede ser el resultado directo de una infección activa producida por un agente patogénico. El agente sería un virus. Esta apoyada en la afinidad de algunos virus por el tejido nervioso.

  2. Más que causar directamente un efecto citopático, las proteínas virales pueden interferir en la función del SNC de una forma más sutil. Pueden imitar a los transmisores endógenos o bloquear receptores.

  3. El agente causante es un virus latente que se reactiva de forma periódica.

  4. Secuencias retrovíricas del DNA pueden interferir en la función normal del SN y ser el agente causante.

  5. La causa sería una infección inicial que altera las respuestas de inmunidad.

En el futuro de la investigación son importantes los hallazgos de los estudios de imagen cerebral para localizar y precisar la patología de SNC en la esquizofrenia.

Sistema inmunitario

Los primeros estudios inmunopatológicos de la esquizofrenia habían demostrado una elevación en el número leucocitos, especialmente en la fase aguda de la enfermedad. En los 70 se señalan cambios en la forma de los leucocitos circulantes en las células de la médula ósea de los pacientes esquizofrénicos. Estos cambios también se dieron en los pacientes sin medicación también se encontraron linfocitos atípicos.

Otras alteraciones se vieron en la actividad deficitaria de subtipo de linfocitos: actividad de las células NK, porcentajes elevados de células B y porcentajes disminuidos de linfocitos T. Parece que los datos no son específicos de la esquizofrenia, y los neurolépticos pueden alterar el sistema inmunitario. Considerando las bases genéticas, pudiera ser que un trastorno hereditario del sistema inmunológico pudiera ser el responsable directo del los síntoma esquizofrénicos o que el trastorno aumentara la vulnerabilidad a las infecciones víricas.

Los antígenos de histocompatibilidad (HLA) son sustancias genéticamente determinadas que determinan la heterogeneidad de la respuesta inmune. Se podría investigar una posible asociación del sistema HLA con la esquizofrenia y su posible valor como marcador genético ligado a un hipotético gen esquizofrénico.

ALTERACIONES CEREBRALES

Alteraciones estructurales

Para el estudio de las alteraciones ha sido importante el desarrollo del TAC y de la resonancia magnética nuclear (RMN). Las alteraciones estructurales en la esquizofrenia detectadas por TAC craneal son:

  1. Dilatación ventricular (tercer ventrículo y ventrículos laterales)

  2. Reducciones globales del volumen de sustancia gris cerebral.

  3. Atrofia cerebelar.

  4. Asimetría hemisférica (reducción sustancia gris en ambos lóbulos temporales y del lóbulo frontal izquierdo)

  5. Disminución de radiodensidad del tejido en diversas zonas.

De todas las alteraciones, la que tiene mayor consenso es la presencia de dilatación ventricular. Johnstone y colbs fueron los primeros en hablar del incremento en el tamaño de los ventrículos cerebrales en pacientes esquizofrénicos y en señalar una relación de esta alteración con variables como el deterioro intelectual. En una revisión de los estudios que han utilizado el índice VBR (cociente ventricular cerebral) para comparar el tamaño se constató la dilatación en la mayor parte de estos estudios. La dilatación ventricular se confirma en muestras de pacientes esquizofrénicos crónicos y en pacientes con un primer episodio esquizofrénico.

Tiene una relación con sintomatología predominantemente negativa. La presencia de esta alteración correlaciona con la presencia de déficits cognitivos evaluados por distintos procedimientos (evaluación neuropsicológica). Hay 2 conclusiones:

  1. Las alteraciones estructurales ocurren solo en algunos pacientes esquizofrénicos y sus causas pueden ser múltiples, incluyendo factores ambientales o posibles alteraciones genéticas.

  2. La dilatación ventricular puede ser un marcador útil para delimitar un grupo de pacientes con síntomas negativos, déficits cognitivos, ajuste premórbido más pobre, peor respuesta al tratamiento con neurolépticos y mayores efectos extrapiramidales como consecuencia de este tipo de tratamiento.

Los hallazgos a través de estudios longitudinales son contradictorios. Algunas de las limitaciones del TAC han sido superadas por la RM. Ofrece imágenes de mayor calidad que pueden ser obtenidas en múltiples planos. Los estudios con RM presentan la ventaja de ser una técnica libre de riesgos, con lo que permite estudiar a sujetos sanos y en las primeras etapas de la enfermedad. A pesar de sus ventajas se han llevado a cabo pocos estudios en poblaciones psiquiátricas. Estos trabajos confirman la dilatación ventricular y además revelan alteraciones anatómicas y tisulares en los ganglios basales, lóbulo frontal, cuerpo calloso y tálamo. Muchos resultados difieren entre sí.

Alteraciones funcionales

Técnicas como el flujo sanguíneo cerebral (FSC) permite obtener imágenes de la fisiología circulatoria cerebral en relación a tareas concretas. Mediante estos estudios el grupo sueco de Ingvar aportó el primer testimonio de hipofrontalidad en esquizofrénicos. En condiciones de reposo y de activación, los esquizofrénicos no mostraban un patrón normal de riego cerebral, es decir, un incremento de riego en zonas anteriores en relación con zonas posteriores del cerebro. Estos estudios propusieron que las alteraciones en los patrones de flujo sanguíneo cerebral podían estar relacionadas con el proceso esquizofrénico. Estos resultados han sido replicados por otros autores, aunque algunos no han encontrado el patrón de hipofrontalidad.

La investigación de Weinberger encontró menor incremento del flujo sanguíneo cerebral en el córtex prefrontal dorsolateral. El FSCr no permite obtener imágenes de estructuras subcorticales y su resolución es bastante escasa. Estas limitaciones son superadas por el TEP y el SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotones) y la resolución magnética funcional (RMf). Los hallazgos más significativos relacionan la esquizofrenia con alteraciones detectadas en:

Lóbulo prefrontal. Hipofrontalidad constatada en estudios con PET. Utilizando un paradigma de memoria de trabajo, no se encontró en esquizofrénicos el incremento en el flujo sanguíneo esperado debido a las exigencias cognitivas de la tarea. Estos resultados también se han evidenciado utilizando tareas de memoria episódica. Esto se interpreta como una menor capacidad de los pacientes esquizofrénicos para generar estrategias de codificación profunda de la información relacionada con la activación del lóbulo frontal. La disminución de la actividad metabólica frontal está asociada con la duración de la enfermedad y con los síntomas negativos.

Lóbulos temporales. Hallazgos de incremento y de decremento del metabolismo de la glucosa. Se relacionan patrones anormales con presencia de síntomas positivos, asimetrías en el lóbulo temporal en pacientes con alucinaciones y relación entre la severidad de la sintomatología e incremento de la actividad metabólica en el lóbulo temporal izquierdo. Los resultados convergen con estudios neuroanatómicos y neuropsicológicos que han mostrado disfunciones lateralizadas (hemisferio izdo) en estructuras temporolímbicas en relación con trastornos del pensamiento, alucinaciones auditivas y trastornos del lenguaje.

Estructuras subcorticales. Disfunción de los ganglios basales en la esquizofrenia y mayor densidad de receptores D2 en ganglios basales (putamen y caudado).

En relación con las alteraciones emocionales están apareciendo trabajos cuyos resultados apuntan a la existencia de disfunciones en el sistema límbico relacionadas con el procesamiento de las emociones.