00. Introducción: Modos de acción de los psicofármacos

La organización de un receptor simple: las tres partes del receptor

Los receptores son largas cadenas de aminoácidos, por tanto son un tipo de proteína, una proteína organizada como una larga cadena de aminoácidos, que tiene 3 regiones en el receptor:

  1. La porción extracelular

  2. La porción intracelular

  3. La porción transmembranaria.

La cadena de aminoácidos se dispone en forma helicoidal alfa, como una espiral alrededor del núcleo central. El sitio de unión para el neurotransmisor se encuentra dentro del núcleo central en muchos receptores.

La porción extracelular de unión de un receptor es la parte del receptor localizada fuera de la célula. Hoy en día se sabe que los sitios de unión selectiva suelen estar en la segunda porción del receptor, en sus regiones transmembranarias. Algunos fármacos pueden competir por su propio sitio de unión, bien intentando imitar al neurotransmisor que allí  se une, o bien  intentando bloquearlo. Cuando los receptores tienen sitios de unión para dos neurotransmisores distintos, se les llama cotransmisores.

Las regiones transmembranarias del receptor de un neurotransmisor pueden ser bastante similares a otras de otros receptores de neurotransmisores, formando grandes familias de receptores (“superfamilias”). Ejemplos importantes de superfamilias:

  1. superfamilia de receptores formada por siete regiones transmembranarias, común a muchos receptores de neurotransmisores que utilizan sistemas de segundos mensajeros y son de respuesta “lenta”;

  2. Superfamilia de 4 regiones transmembranarias que interactúan con canales iónicos.

  3. Las proteínas de 12 regiones transmembranarias que forman los sitios de unión de varios sistemas de transporte del neurotransmisor.

La porción intracelular a veces es llamada, “lazo citoplasmático”, esta sección puede interactuar con otras proteínas transmembranarias o con proteínas intracelulares a fin de activar los sistemas de segundo mensajero. La mayoría de los receptores de neurotransmisores y hormonas interactúan con sistemas de segundo mensajero para modificar la transición de la información molecular desde el primer mensajero del neurotransmisor al sistema de segundo mensajero y la maquinaria genética del núcleo celular.

Trabajo sináptico en equipo

Se da importancia y énfasis a la interacción selectiva entre el neurotransmisor y su único sitio de unión en su receptor, así es la forma en que la información es codificada y descodificada, tanto por los neurotransmisores como los fármacos que imitan los neurotransmisores.

La neurotransmisión química se puede describir como un equipo de jugadores moleculares, siendo el neurotransmisor el “capitán del equipo” pero solo es un “jugador clave”. Otros “jugadores moleculares” del equipo de la transmisión sináptica incluyen iones específicos, que interactúan con los canales iónicos, diversos enzimas, los sistemas de transporte, las bombas de transporte activo, los segundos mensajeros, los receptores, los factores de transcripción, los genes y los productos génicos.

Los enzimas son muy importantes para el funcionamiento de la célula, ya que algunos crean moléculas (es decir, las componen), y otros destruyen moléculas (es decir, las descomponen). Un enzima responsable del uso de energía es la ATPasa.

Tres importantes clases de enzimas que regulan la expresión génica incluyen tanto las formas activas como inactivas de las proteiquinasas, varias desfosfatasas, que pueden revertir las acciones de las proteiquinasas, y, finalmente los enzimas de ARN polimerasas, que catalizan la transcripción de ADN en ARN.

Se utilizan sistemas de transporte, para trasladar al interior de la célula, moléculas que de otra manera no serían capaces de traspasar. Cuando un sistema de trasporte se acopla a un enzima que proporcione energía, como la ATPasa, se le denomina bomba de transporte activo.

Los segundos mensajeros son sustancias químicas intracelulares que se producen cuando algunos neurotransmisores se unen a sus receptores. Tales receptores son capaces de convertir la información de la unión con su neurotransmisor en la síntesis de estos segundos mensajeros.

Los receptores son los siguientes:

  1. el sistema de segundo mensajero vinculado a la proteína G y de siete regiones transmembranarias,

  2. el canal iónico de acceso controlado por ligando formado por cinco subunidades con cuatro regiones transmembranarias y

  3. el sistema de transporte de 12 regiones transmebranarias.

Los Factores de transcripción pueden incluir formas activas e inactivas, el estradiol (E2), el denominado elemento ligador de la respuesta al AMP cíclico (CREB), y la llamada cremallera leucina formada por FOS y JUN.

Los genes precoces inmediatos (genes de respuesta precoz), con nombres tan exóticos como cJun y cFos, son algunos de los primeros que pueden transcribirse inmediatamente después de la acción del neurotransmisor en los receptores postsinápticos. De hecho, los propios productos génicos de los genes precoces, como el producto génico Fos del gen cFos, y el producto génico Jun del gen cJun, pueden formar factores de transcripción con nombres no menos exóticos, como la cremallera de leucina.

Los genes de inicio tardío son activados por dichos productos de los genes de inicio rápido para perpetuarla cascada iniciada anteriormente por el neurotransmisor. Los genes de inicio tardío son los reguladores últimos de la neurona postsináptica, ya que sus productos génicos incluyen todas las proteínas importantes que fabrican las neuronas diana, incluyendo enzimas, receptores, factores de transcripción, factores de crecimiento, proteínas estructurales y muchos más. La configuración espacial de estas diferentes moléculas, unas con respecto a las otras, facilita sus interacciones mutuas y pueden organizarse para cooperar en equipos que lleven a cabo diversos aspectos de la neurotransmisión química.

Canales Iónicos

Algunas proteínas transmembranarias forman canales que recubren la membrana neuronal para posibilitar que los iones cargados atraviesen la membrana. Existen canales para muchos iones (Na, Ca, K y Cl) y pueden ser modulados para que el canal se halle en algunas ocasiones abierto o permeable y cerrado o impermeable en otras.

Hay dos formas principales de regular la apertura y el cierre de los canales: por medio de electricidad (de acceso controlado por voltaje), o mediante un “guardabarrera” molecular (los que utilizan un ligando neurotransmisor que se une a un receptor cercano al canal iónico que se llaman de acceso controlado por ligando).

Sistemas de transporte y bombas de transporte activo

Normalmente las membranas sirven para conservar constante el medio interno de la célula, impidiendo la invasión de moléculas del exterior y contra la fuga de moléculas del interior. Sin embargo, es necesaria la permeabilidad selectiva de la membrana para permitir tanto la recaptación como la expulsión de moléculas específicas a fin de responder a las necesidades del funcionamiento celular (Ej.: la glucosa se transporta al interior de la célula con el fin de aportar energía para la neurotransmisión).

Con el fin de conseguir un desplazamiento selectivo de ciertas moléculas a través de la membrana por lo demás impermeable, otras moléculas conocidas como sistemas de transporte o transportadores, se dedican a unirse a esas moléculas que necesitan viajar al interior de la célula. El propio transportador constituye un tipo de receptor. Bomba de transporte activo es el término utilizado para el tipo de asociación de dos neurotransmisores, uno es el sistema de transporte y el otro proporciona energía, funcionando como un equipo para lograr transportar una molécula al interior de la célula.

La recaptación sináptica del neurotransmisor como ejemplo de transporte molecular que utiliza una bomba de transporte activo

En el caso de la bomba de transporte activo para el transporte presináptico de neurotransmisor, la tarea consiste en expulsar las moléculas de neurotransmisor sinápticas fuera de la sinapsis y devolverlas al interior de la neurona presináptica. La bomba de recaptación (sodio-potasio ATPasa) contiene un transportador para el neurotransmisor. Sin embargo, en ausencia de sodio no puede unirse muy bien a ese neurotransmisor. En cambio, en presencia de sodio el transportador sí se une a las moléculas del neurotransmisor.

Esta bomba de recaptación puede también ser inhibida de manera que las moléculas del neurotransmisor ya no puedan unirse al transportador de recaptación. Muchos antidepresivos actúan apuntando a alguna de las bombas de recaptación de los neurotransmisores monoaminérgicos, especialmente el transportador de serotonina, el de norepinefrina y el de dopamina.

Esta bomba de recaptación toma parte activa en el proceso de neurotransmisión, que se inicia con la descarga de la neurona presináptica y la liberación del neurotransmisor. Éste se difunde a través de la sinapsis, se une selectivamente a sus receptores y desencadena todos los acontecimientos subsiguientes que traducen ese mensaje químico en otro impulso neuronal en la neurona postsináptica, activan los genes postsinápticos y regulan diversas funciones celulares en la neurona diana.

Luego el neurotransmisor se difunde apartándose de su receptor, y puede ser destruido por enzimas o transportado de nuevo hacia la neurona presináptica. Cuando el neurotransmisor vuelve a difundirse con éxito a la neurona presináptica, un sistema de transporte que le ha estado esperando allí se une a él en presencia de sodio, y con la ayuda de su compañero de equipo –el sistema enzimático sodio-potasio ATPasa, que proporciona energía- traslada al neurotransmisor de nuevo al interior de la neurona para su empaquetado y reutilización, mientras que al mismo tiempo intercambia Na por K con la neurona.) (Fig. 2.20 hasta 2.24) La inhibición de este transporte de alguno de los neurotransmisores monoaminérgicos es el mecanismo de acción que emplean la mayoría de los fármacos antidepresivos).

Sistemas de segundo mensajero

El receptor de un neurotransmisor puede también cooperar con un equipo de moléculas especializadas que forman lo que se conoce como sistema de segundo mensajero. Se considera que el primer mensajero es el propio neurotransmisor, que entrega su mensaje a un segundo mensajero que es intracelular, y lo hace por medio de dos receptores, que cooperan entre sí. Estos dos receptores son el propio receptor del neurotransmisor y otro receptor asociado a la membrana interna de la célula, conocido como proteína G. Una vez que estos receptores han interactuado, permite una interacción más, la de ambos con un enzima. El enzima fabrica un segundo mensajero en respuesta a sus interacciones con los dos receptores en cooperación, pero no puede hacerlo interactuando con ninguno de los dos receptores por separado. Un sistema de segundo mensajero incluye:

  • El primer mensajero (neurotransmisor)

  • El receptor del neurotransmisor

  • Un segundo receptor denominado proteína G, que interactúa con el receptor del neurotransmisor

  • Un enzima activado por la interacción de los dos receptores

  • Una molécula segundo mensajero fabricada por este enzima.

Los dos ejemplos mejor conocidos de segundos mensajeros son: el Adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y el fosfatidinilinositol (PI). Aunque aquí se muestran las acciones de una proteína G estimulante, otros tipos de proteína G son inhibidores y retardan o impiden el acoplamiento del receptor con el enzima que fabrica el segundo mensajero.

Por lo tanto, el traspaso del primer mensajero al segundo mensajero se realiza por medio de una cascada molecular: del neurotransmisor al receptor del neurotransmisor; del receptor del neurotransmisor a la proteína G; del complejo binario de dos receptores a un enzima y del enzima a la molécula segundo mensajero.

Regulación Iónica

Por si esto no fuera bastante complejo, la cascada puesta en marcha por el primer mensajero y continuada por el segundo, no se detiene aquí. La cascada continúa debido a que los segundos mensajeros modifican diversas actividades celulares.

Normalmente el siguiente paso es que el segundo mensajero active enzimas que son capaces de alterar prácticamente cualquier función del interior celular. Una de las funciones más importantes desencadenadas por enzimas activados por segundos mensajeros consiste en modificar la permeabilidad de la membrana a iones como el Ca. Alterar el flujo de iones en la neurona es uno de los procedimientos clave para modificar la excitabilidad de la neurona sobre la que el segundo mensajero trata de influir. Esto ocurre no mucho tiempo después de que haya tenido lugar la neurotransmisión.

Regulación Génica

Los segundos mensajeros frecuentemente activan enzimas y hacen que éstos fosforilen proteínas y otros enzimas en el interior de la célula. Esto puede alterar la síntesis de varias moléculas de la célula que son objeto de regulación por el segundo mensajero. Concretamente, con el fin de modificar el funcionamiento de una neurona, esas moléculas deben alterar los genes que controlan la síntesis de las proteínas que realizan todas las funciones que puede llevar a cabo la célula postsináptica. Eventualmente el mensaje va pasando de mensajero a mensajero, hasta que la información alcanza el núcleo celular y el ADN (genes) que allí se encuentra. Una vez que el mensaje ha sido recibido en este lugar, prácticamente es posible cualquier cambio bioquímico concebible, ya que el ADN es el centro de mando de la célula y tiene el poder de cambiar todos y cada uno de los acontecimientos bioquímicos de los que la célula es capaz. Así pues, los genes no regulan directamente el funcionamiento celular, sino que más bien regulan directamente las proteínas que provocan dicho funcionamiento. Por lo tanto, los cambios en la función han de esperar hasta que ocurran los cambios en la síntesis de proteínas y empiecen a producirse los acontecimientos que éstas originan.

Veamos ahora los acontecimientos que puede desencadenar un segundo mensajero común, el AMPc: Los neurotransmisores inician el proceso de activación de los generes produciendo un segundo mensajero, que activa la enzima intracelular, la proteinquinasa; este enzima es inactivo cuando esta emparejado con otra copia del enzima y hay además dos unidades reguladoras (R). En este caso, dos copias de segundo mensajero interactúan con las unidades reguladoras, disociándolas de las copias de la proteinquinasa, esto las activa, preparando al enzima para que fosforile a otras proteínas (PO4). Una vez activada, la proteinquinasa fosforila a un factor de transcripción (FT). El fosfato (PO4) añadido a este factor de transcripción lo activa, de modo que pueda unirse a la región reguladora de un gen y activarlo. La activación de un gen significa que este se transcribe en ARN y luego este ARN se traduce en proteína que codifica Ej.: proteína Fos, procedente del gen cFos.

Los genes precoces activan los genes tardíos: Ej.: Un factor de transcripción activa al gen precoz inmediato cFos y activa el producto proteínico FOS. Mientras se activa el gen cFos, otro gen precoz inmediato se está activando simultáneamente; este se llama cJun, que produce el producto proteínico JUN. Sintetizas las proteínas Jun y Fos, estas pueden colaborar mutuamente y producir una proteína combinada Fos-Jun, que actuará como factor de transcripción para los genes tardíos. El factor de transcripción Fos-Jun, a veces, recibe el nombre de cremallera leucina. El factor de transcripción cremallera leucina, formada por los productos de los genes precoces cFos – cJun activados, vuelve al genoma y encuentra a otro gen. Dado que este gen está siendo activado después de otro, se le denomina gen tardío. Así, los genes precoces activan los genes tardíos cuando los propios productos de los genes precoces son factores de transcripción.

La unión del neurotransmisor al receptor es inmediata. Los genes precoces inmediatos se activan dentro de los 15 primeros minutos, y los genes tardíos, dentro de la primera hora. Sin embargo, las acciones fisiológicas más profundas, como la regulación de enzimas y receptores, y la sinaptogénesis, solo se observan cuando han transcurrido entre muchas horas y varios días desde la activación de los genes tardíos.

Los receptores como sitios de acción de los fármacos

Un ejemplo común de un cambio inducido por un neurotransmisor es la regulación del número de los propios receptores del neurotransmisor. Al pedir más o menos copias de sus receptores, el neurotransmisor permite que el proceso de neurotransmisión vuelva de nuevo del receptor al gen, y luego otra vez al receptor. Los fármacos que actúan sobre un receptor también pueden afectar al número de dichos receptores de neurotransmisores disminuyendo parecidamente la tasa de síntesis del receptor.

Cuando la tasa de síntesis del receptor de un neurotransmisor disminuye, se le suele denominar regulación a la baja o desensibilización. Este proceso requiere varios días. Los cambios en la tasa de síntesis del receptor pueden modificar fuertemente la neurotransmisión química en la sinapsis. Es decir, una tasa de síntesis del receptor reducida da como resultado que se fabrique menos receptor y que se transporte menos receptor por el axón hasta el terminal para su inserción en la membrana. Teóricamente esto disminuiría la sensibilidad de la neurotransmisión. Un neurotransmisor o fármaco también puede causar una forma más rápida de desensibilización activando un enzima que fosforile al receptor, haciendo a dicho receptor inmediatamente insensible a su neurotransmisor.

Cuando la tasa de síntesis del receptor de un neurotransmisor se incrementa, se le suele denominar regulación al alza. De hecho, en determinadas condiciones los receptores se pueden sintetizar en exceso, especialmente si dichos receptores son bloqueados por un fármaco durante un largo período de tiempo. Demasiada síntesis del receptor puede no sólo incrementar la sensibilidad de la neurotransmisión, sino también producir una enfermedad. Se sospecha que precisamente esta es la causa de la afección conocida como discinesia tardía, aparentemente originada cuando los fármacos que bloquean los receptores dopaminérgicos provocan cambios anormales en el número o en la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos.

Las cascadas moleculares inducidas por el neurotransmisor en el núcleo celular producen, evidentemente, no sólo cambios en la síntesis de los propios receptores del neurotransmisor, sino también cambios en la síntesis de muchas otras proteínas postsinápticas importantes, incluyendo enzimas y receptores para otros neurotransmisores.

En resumen, los sistemas de segundo mensajero tienen la característica general de utilizar los neurotransmisores, o primeros mensajeros, que ocupan sus receptores para precipitar la cascada de eventos moleculares, realizada por un equipo de jugadores moleculares que interactúan cooperando unos con otros y entregando el mensaje de una molécula a otra. Esto logra la transferencia de información que una neurona transmisora envía por medio de un neurotransmisor desde el exterior de la neurona receptora hasta el interior de esa neurona receptora, con numerosos efectos potenciales sobre los procesos intracelulares. En cada punto de este camino hay sitios potenciales de acción para los fármacos psicotrópicos o para las disfunciones que pueden causar enfermedades psiquiátricas y neurológicas.

Finalmente, alterando las tasas de síntesis de enzimas que pueden o bien crear o bien destruir a los neurotransmisores, se puede afectar a la cantidad de neurotransmisor químico disponible para la neurotransmisión y, en consecuencia, alterar el propio proceso de neurotransmisión química.

Las enzimas como sitios de acción de los fármacos

Los enzimas están involucrados en múltiples aspectos de la neurotransmisión química. Cada enzima es el blanco teórico para un fármaco que actúe como inhibidor enzimático. Sin embargo, en la práctica sólo una minoría de los fármacos actualmente conocidos son inhibidores enzimáticos.

Los enzimas más importantes en el proceso de neurotransmisión son aquellos que fabrican y destruyen neurotransmisores. De este modo, los precursores son transportados al interior de la neurona con la ayuda de una bomba transportadora asistida por enzimas, y convertidos en neurotransmisores por una serie de enzimas sintetizadores de neurotransmisores. Cuando la síntesis del neurotransmisor está completa, éste se almacena en vesículas, donde permanece hasta ser liberado por un impulso nervioso. En la vesícula el neurotransmisor también está protegido de los enzimas capaces de descomponerlo. Sin embargo, una vez liberado el neurotransmisor está libre no sólo para difundirse hasta sus receptores  realizar sus acciones sinápticas, sino también para llegar a los enzimas capaces de destruir al neurotransmisor o hasta la bomba de recaptación.

La actividad enzimática es, por tanto, la conversión de una molécula en otra, es decir, la conversión de un sustrato en un producto. Los sustratos para cada enzima son muy exclusivos y selectivos, como también lo son los productos. Los inhibidores de un enzima son asimismo muy selectivos para ese enzima en comparación con otros. Los enzimas en su funcionamiento normal, se unen a sus sustratos antes de convertirlos en productos. Sin embargo, en presencia de un inhibidor enzimático el enzima puede también unirse a los inhibidores, lo cual impide la unión al sustrato y la formación de productos. La unión con los inhibidores puede ser reversible o irreversible.  Fig. 2.46 hasta 2.51

En el caso de inhibidores enzimáticos reversibles, un sustrato enzimático es capaz de competir con ese inhibidor reversible por la unión con el enzima y, literalmente, empujarlo fuera del enzima. Que “gane” o predomine el sustrato o el inhibidor dependerá de cuál de los dos tenga una mayor afinidad por el enzima y/o esté presente en mayor concentración.

Cuando un inhibidor irreversible se une al enzima, no puede ser desplazado por el sustrato, y por tanto, ese inhibidor se une irreversiblemente. Al tipo irreversible de inhibidor enzimático se le llama alguna veces “inhibidor suicida”, ya se une covalente e irreversiblemente a la proteína enzimática, inhibiéndola permanentemente y, por tanto, en esencia, matando al enzima al hacer que no funcione nunca más. En este caso la actividad enzimática sólo se recupera cuando se sintetizan nuevas moléculas enzimáticas.

Resumen: cómo modifican los fármacos la neurotransmisión química

La importancia de comprender los fundamentos de cómo los receptores y enzimas afectan a la neurotransmisión no debe subestimarse, ya que una gran parte de la neurofarmacología contemporánea está basada en la premisa de que la mayoría de los fármacos y muchas de las enfermedades que afectan al SNC lo hacen a nivel de la sinapsis, así como en el proceso de la neurotransmisión química.

Se ha revisado específicamente cómo los receptores y los enzimas constituyen el blanco de las acciones farmacológicas en psicofarmacología. Se han explorado los componentes de los receptores individuales y se ha visto cómo funcionan dichos receptores en cuanto miembros de un equipo de neurotransmisión como capitán y a los receptores como principales jugadores del equipo, como los iones, los canales iónicos, los sistemas de transporte, las bombas de transporte activo, los sistemas de segundo mensajero y los enzimas. También se debería poder apreciar la elegante, aunque compleja, cascada molecular precipitada por un neurotransmisor, con una transferencia molécula a molécula del mensaje transmitido dentro de la neurona que recibe dicho mensaje, que, eventualmente, altera la maquinaria bioquímica de esa célula para poder ejecutar las instrucciones que el mensaje contiene.

Múltiples subtipos de receptores

Definición y descripción

Entre las formas que existen de categorizar los receptores hay dos que se tratan con más profundidad en este tema:

  1. Subclasificación farmacológica: se basa en describir todos los receptores que comparten el mismo neurotransmisor

  2. Superfamilias de receptores: consiste en clasificarlos de acuerdo con sus características estructurales e interacciones moleculares comunes.

Subclasificación farmacológica

Para aumentar las opciones de comunicación cerebral, cada neurotransmisor puede actuar sobre más de un receptor de neurotransmisores (no hay un único receptor de acetilcolina, ni de la serotonina, etc.). Es como si las llaves del neurotransmisor pudieran abrir en el cerebro muchas cerraduras receptoras. El neurotransmisor es pues, la llave maestra. Mientras algunos fármacos actúan como duplicados de llaves maestras, otros pueden ser más selectivos y actuar sólo sobre uno de los receptores, como una llave más específica para una única cerradura. 

Dado que el sistema de neurotransmisión química utiliza múltiples neurotransmisores, cada uno de los cuales trabaja también a través de receptores múltiples, la señalización química presenta tanto la característica de selectividad como la de amplificación. Es decir, aunque hay selectividad de una familia de receptores para un neurotransmisor único, existe, sin embargo, amplificación de la comunicación del receptor debido a la presencia de una gran variedad de receptores para el mismo neurotransmisor. Se da una redundancia de subtipos de receptores que comparten un mismo neurotransmisor. Los subtipos de receptores permiten que un único neurotransmisor realice funciones bastante distintas, que dependen no solo de a qué subtipo concreto de receptor se una, sino también de donde están localizados en la topografía cerebral.

Superfamilias de receptores

Hay dos superfamilias principales de receptores:

Superfamilia de receptores unidos a la proteína G: Cada miembro de esta familia tiene un receptor que contiene siete regiones transmembranarias. Cada receptor de esta familia está unido a una proteína G y también utiliza un sistema de segundo mensajero accionado por un enzima cooperador.

Diferentes receptores dentro de esta clase pueden usar diferentes neurotransmisores y ser al mismo tiempo miembros de la misma superfamilia. Lo que hace que un miembro de la familia use un neurotransmisor y otro miembro de esa misma familia use otro es, probablemente, la constitución molecular de la porción de la región transmembranaria que se une al neurotransmisor. La configuración molecular del sitio de unión es diferente de un receptor a otro. De ahí que en la misma superfamilia de receptores se puedan usar distintos neurotransmisores. Las diferencias en los sitios de unión entre receptores de la misma superfamilia se basan generalmente en la sustitución de aminoácidos diferentes en algunos sitios de la cadena de aminoácidos del receptor. La sustitución precisa de aminoácidos en sólo unos pocos sitios clave puede, así, transformar a un receptor con características específicas para la unión con un neurotransmisor en un receptor con grandes cambios en sus características de unión, de manera que ahora reconozca y se una a un neurotransmisor completamente diferente.

Superfamilia de los receptores de canal iónico de acceso controlado por ligando: Cada receptor tiene cinco copias de subunidades cada una de las cuales cuenta con cuatro regiones transmembranarias. Cada uno de tales receptores están dispuestos como columnas en un círculo, pueden actuar como guardabarreras moleculares de un canal iónico. El canal iónico se encuentra en el centro del círculo de receptores. En cada círculo está el sitio de unión del receptor y varios sitios modulares diferentes para neurotransmisores adicionales y fármacos. Es decir, todos los neurotransmisores se disponen de forma modular parecida: en forma concéntrica alrededor del canal iónico.

Otra característica de esta superfamilia es que el canal iónico está rodeado por múltiples copias de muchos receptores diferentes. Esto permite que el paso crítico de iones al interior de la célula a través del canal iónico esté regulado por múltiples neurotransmisores y fármacos, antes que por un único neurotransmisor. Parece que regular un canal iónico es una tarea demasiado importante para dejarla en manos de uno solo. El cerebro ha dispuesto que muchos guardabarreras vigilen el paso de iones al interior de la neurona. Unas veces, los distintos guardabarreras que controlan la regulación del canal, compiten entre sí para neutralizarse mutuamente. Otras, cooperan para reforzar sus acciones. Incluso es posible que haya dos neurotransmisores que puedan ser activos en tales receptores: a éstos se les denomina cotransmisores.

El canal iónico propiamente dicho es, en esencia, una columna de columnas. La unión del neurotransmisora los sitios de unión de las columnas de receptores da lugar a la apertura y cierre de la columna del canal iónico situada en el centro de todas las demás. Está disposición está mejor documentada en el receptor nicotínico de la acetilcolina y en el receptor benzodiacepínico del ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Los miembros de la superfamilia con canales iónicos de cuatro regiones transmembranarias presentan un inicio más rápido que los miembros de la superfamilia de siete regiones transmembranarias, en el que  inmediatamente cambian la situación iónica de la neurona, y por tanto, facilitan la neurotransmisión excitadora o inhibidora.

Agonistas y antagonistas

Los neurotransmisores naturales estimulan a los receptores. Los neurotransmisores naturales son agonistas (en el caso de los neurotransmisores naturales se debería decir agonista completo). En contraste, el abanico de opciones de los fármacos es mayor que la mera estimulación de los receptores. De hecho, existe un espectro de posibilidades, a veces denominado espectro agonista. Algunos fármacos estimulan a los receptores exactamente igual que lo hace el neurotransmisor natural, y son, por lo tanto, agonistas.

Otros fármacos bloquean las acciones del neurotransmisor natural sobre su receptor, y se les denomina antagonistas. Los auténticos antagonistas sólo ejercen sus acciones en presencia de un agonista, pero no tienen actividad propia en ausencia de éste. Por último, otros fármacos hacen lo contrario que los agonistas, y se les llama agonistas inversos. Así pues, los fármacos que actúan sobre un receptor forman parte de un espectro que va desde los agonistas totales hasta los agonistas inversos pasando por los antagonistas.

Reducir la ansiedad o el dolor podrían ser ejemplos de acciones psicofarmacológicas de un agonista. Un agonista inverso, causaría ansiedad o dolor. Un  agonista parcial reduciría débilmente la ansiedad o el dolor, mientras que un agonista inverso parcial produciría débilmente dolor o ansiedad. Un antagonista bloquearía la acción reductora de la ansiedad o el dolor de los agonistas parciales y completos y también bloquearía la acción causante de dolor de los agonistas inversos, parciales o completos. Sin embargo, un antagonista, ni produciría, ni reduciría ansiedad o dolor.

Antagonistas

Los antagonistas bloquean las acciones de cualquier sustancia del espectro agonista. Por sí mismos, no tienen actividad, y por tanto, en ocasiones se alude a ellos como “silenciosos”.  Sin embargo, en presencia de un agonista, el antagonista bloqueará las acciones de dicho agonista.

Agonistas inversos

Los agonistas inversos hacen lo contrario de los agonistas. Un ejemplo de la acción de los agonistas inversos se puede tomar también de los receptores vinculados a un canal iónico.

A diferencia de los agonistas y los antagonistas, un agonista inverso ni abre el canal iónico, como lo hace un agonista, ni impide que el agonista lo abra, como hace un antagonista. En lugar de ello, se une al receptor del neurotransmisor de una manera tal que provoca una acción opuesta al agonista, es decir que el receptor cierre el canal iónico. A primera vista puede parecer que no hay diferencias entre un agonista inverso y un antagonista. Sin embargo, existe una gran diferencia entre ellos. Si bien el antagonista bloquea al agonista, resulta que en ausencia de dicho agonista no tiene ninguna acción concreta y es pues, silencioso. Un agonista inverso tiene la acción contraria a la del agonista. Es más, un antagonista bloqueará de hecho la acción de un agonista inverso de la misma forma que bloqueará la acción de un agonista completo.

Agonistas parciales

Para añadir aún más opciones a las acciones de los fármacos sobre los receptores de neurotransmisores y poder así influir en la neurotransmisión todavía de más formas, existen unos agentes conocidos como agonistas parciales.

Un agonista parcial ejerce un efecto similar, pero más débil, que el del agonista completo (abriría el canal iónico sólo en cierta medida). Los agonistas parciales pueden ser bloqueados por los antagonistas. Incluso es posible que los agonistas inversos sean parciales. En este caso, el agonista parcial inverso cierra el canal iónico pero en menor medida que un agonista inverso completo.

Así pues, el espectro va desde el agonista completo al agonista inverso completo pasando por el agonista parcial, el antagonista y el agonista inverso parcial.

Luz y oscuridad como analogía de los agonistas parciales

Originariamente se pensó que un neurotransmisor podría actuar en el receptor como un interruptor de la luz que la enciende y que la apaga. Hoy sabemos que la sinapsis y sus receptores funcionan más bien como un reóstato, es decir, un agonista completo encenderá las luces del todo, pero un agonista parcial las encenderá sólo parcialmente. Si no se halla presente ni un agonista completo ni un agonista parcial, la habitación estará a oscuras. Cada agonista parcial tiene su propio punto de ajuste diseñado en la molécula, de modo que no puede hacer que con una dosis más alta las luces iluminen más.

Independientemente de cuánto agonista parcial se administre, sólo se producirá un cierto grado de iluminación. Una serie de agonistas parciales diferirán unos de otros en el grado de parcialidad (cada uno tiene un grado particular de luminosidad que le es propio), de manera que, teóricamente, todos los grados de luminosidad quedarán cubiertos.

Lo que hace tan interesantes a los agonistas parciales es que éstos pueden aparecer como agonistas netos o como antagonistas netos, dependiendo de la cantidad de agonista completo (neurotransmisor natural) que esté presente. Tómese como ejemplo, el caso de los neurotransmisores que controlan un canal iónico: cuando no se halle presente ningún neurotransmisor agonista completo, un agonista parcial será un agonista neto, es decir abrirá el canal partiendo de su estado de reposo. Sin embargo cuando esté presente un agonista del neurotransmisor agonista completo, el mismo agonista parcial resultará ser un antagonista neto, es decir cerrará el canal partiendo de su estado de agonista completo.

Así, un agonista parcial puede simultáneamente potenciar una actividad neurotransmisora deficiente, y bloquear, no  obstante, una actividad neurotransmisora excesiva. Un agonista y un antagonista en la misma molécula suponen una dimensión bastante nueva en terapéutica. Este concepto ha llevado a proponer que los agonistas parciales podrían tratar no sólo estados de teórica deficiencia de agonista completo, sino también teórico exceso de agonista completo. Un agente como un agonista parcial puede incluso ser capaz de tratar simultáneamente estados en los que sede una mezcla tanto de exceso como de deficiencia de actividad del neurotransmisor.

Modulación alostérica

Otro ejemplo específico de interacciones moleculares durante la neurotransmisión química es la configuración de dos o más sitios receptores de un neurotransmisor tales que uno puede potenciar o mitigar las actividades del otro. En algunos casos, los sitios de unión de los dos receptores que interactúan pueden estar localizados en la misma molécula receptora; en otros, los sitios de unión pueden estar en receptores colindantes de diferentes clases.

Cuando dos sitios diferentes de un receptor que utilizan distintos neurotransmisores se disponen de tal forma tal que influyen sobre un solo receptor, se considera generalmente que hay un sitio del receptor del neurotransmisor primario, que influye sobre su receptor de manera usual (es decir, activando un segundo mensajero o alterando un canal iónico). En este ejemplo hay también un segundo sitio del receptor, que puede influir sobre él generalmente sólo cuando el neurotransmisor primario se une al sitio receptor primario; este segundo neurotransmisor sólo interactúa en el sitio secundario indirectamente y a través de una interacción con el receptor cuando el neurotransmisor primario se une simultáneamente a su sitio receptor primario.

Dado que la unión del neurotransmisor secundario a su sitio receptor secundario influye en el receptor mediante un mecanismo diferente al de la unión directa al sitio receptor primario, se dice que está modulando a ese receptor alostéricamente (literalmente, “en otro sitio”). El “otro sitio” es el segundo sitio de unión del receptor, que utiliza un segundo neurotransmisor, y que sin embargo, influye sobre el mismo receptor como lo hace el neurotransmisor primario en su sitio primario de unión al receptor, pero sólo si el neurotransmisor primario está presente en ese sitio de unión primario.

Los acontecimientos que ocurren en el sitio de unión del receptor y neurotransmisor desencadenan una cascada de interacciones moleculares.

Interacciones alostéricas positivas

Un buen ejemplo de modulación alostérica positiva lo encontramos en la influencia de los sitios moduladores sobre los guardabarreras de los canales iónicos de acceso controlado por ligando. En este caso, el neurotransmisor primario es el guardabarrera, que abre el canal iónico. Para explicar la modulación alostérica introduciremos un segundo sitio de unión del receptor, que puede interactuar con el guardabarrera y con su receptor. Así, como consecuencia de la ocupación del receptor del guardabarrera primario, ese receptor interactúa a su vez con un canal iónico para abrirlo un poco, tal como hemos comentado anteriormente al hablar de las acciones agonistas.

Los sitios moduladores alostéricos no influyen directamente sobre el canal iónico, lo hacen indirectamente, sobre el receptor del guardabarrera, que a su vez, influye sobre el canal iónico. Así, el sitio modulador alostérico actúa literalmente en otro sitio para influir sobre el canal iónico y tiene repercusiones en la conductancia de los iones a través del canal iónico. El mecanismo de modulación alostérica es tal que, cuando un modulador alostérico se une a su propio sitio receptor –próximo al sitio de unión del receptor del guardabarrera-, no ocurre nada si el guardabarrera no se une también a su propio receptor. Por otro lado, cuando el guardabarrera se une a su sitio receptor, (la unión simultánea del modulador alostérico a su sitio de unión causa una gran amplificación de la capacidad del guardabarrera para incrementar la conductancia del ión a través del canal).

¿Por qué es necesario todo esto? Resulta que la mayoría de los guardabarreras por sí mismos, sólo pueden aumentar la conductancia iónica hasta cierto punto. Los moduladores alostéricos no pueden alterar la conductancia iónica cuando actúan por sí solos. Sin embargo, la modulación alostérica es una fórmula para maximizar la conductancia más allá de lo que el guardabarrera es capaz de conseguir solo. Así el guardabarrera puede aumentar la conductancia a través del canal iónico mucho más drásticamente con la ayuda de un modulador alostérico que cuando actúa por sí solo. En este análisis de la modulación alostérica de un sitio de unión del receptor por otro resulta evidente la posibilidad de que haya numerosos sitios alostéricos para un único receptor.

Interacciones alostéricas negativas

Un ejemplo de modulación alostérica negativa es el caso de los antidepresivos, que actúan como bloqueadores de la recaptación de los neurotransmisores norepinefrina y serotonina. Cuando estos neurotransmisores se unen a sus propios sitios receptores selectivos, normalmente son transportados otra vez al interior de la neurona presináptica. Así, el transportador de recaptación vacío se une al neurotransmisor para iniciar el proceso de transporte.

Sin embargo, cuando ciertos antidepresivos se unen a un sitio alostérico cercano al transportador del neurotransmisor, esto hace que el neurotransmisor ya no pueda unirse allí, bloqueando el transporte de recaptación sináptico del neurotransmisor. Por lo tanto, la norepinefrina y la serotonina no pueden ser transportadas de nuevo al interior de la neurona presináptica.

Se puede decir que un fármaco antidepresivo –que bloquea la recaptación de norepinefrina y serotonina- modula de manera alostérica negativa la recaptación del neurotransmisor.

En resumen, la modulación alostérica es un concepto específico según el cual los neurotransmisores y sus receptores pueden cooperar entre sí para funcionar mucho más intensamente y en un rango de acción mucho mayor del que pueden asumir por sí solos.

Cotransmisión versus modulación alostérica

¿Por qué a la modulación alostérica no se la denomina simplemente cotransmisión? Es decir: dos sustancias químicas que influyen juntas en la neurotransmisión. En realidad, algunos sistemas incorporan neurotransmisores, como glutamato y glicina en algunos subtipos de receptores de glutamato.

En el caso de los cotransmisores, cada uno de ellos puede funcionar en cierto modo independientemente del otro, y aunque sus efectos pueden ser aditivos si actúan simultáneamente, no es necesario que estén presentes para que cualquiera de ellos tenga efecto.

En el caso de la modulación alostérica, sin embargo, sólo hay un neurotransmisor, mientras que al otro se le denomina modulador alostérico, y no cotransmisor. La diferencia es que el neurotransmisor puede funcionar en ausencia del modulador alostérico, pero el modulador alostérico no puede actuar en ausencia del neurotransmisor. Estas sustancias químicas no son independientes una de la otra, y por tanto no se les considera cotransmisores.