03. Psicofarmacología de los trastornos de ansiedad

Descripción clínica de la ansiedad

La ansiedad es una emoción normal en circunstancias amenazadoras y se considera que forma parte de la reacción evolutiva de supervivencia de “lucha o huida”. Sin embargo, la presencia de ansiedad algunas veces constituye una mala adaptación y un trastorno psiquiátrico.

Clasificar los trastornos de ansiedad por su subtipo diagnóstico (trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada -TAG-, etc.), tiene importantes consecuencias en cuanto a pronóstico y tratamiento. Es decir, los médicos de atención primaria tienden a tratar los síntomas de la ansiedad y/o la depresión tanto si alcanzan el umbral de diagnóstico como si no lo hacen.

Los psiquiatras tienden a centrarse en el trastorno depresivo mayor o en los subtipos del trastorno de ansiedad que normalmente constituyen afecciones comórbidas con el TAG en lugar de abordar el TAG explícitamente. Las tendencias más recientes, sin embargo, sugieren que el TAG puede ser más importante de lo que originariamente se creía y que merece ciertamente un reconocimiento diagnóstico, puesto que generalmente representa un estado de recuperación incompleta de una serie de trastornos de ansiedad y trastornos afectivos. La expresión “respuesta ansiosa” alude a un paciente con depresión ansiosa cuyo trastorno mejora pero no presenta una remisión completa, ya que la ansiedad generalizada, la inquietud, la tensión, el insomnio y los síntomas somáticos persisten. Cuando una forma de depresión ansiosa continúa de modo más benigno, sigue causando incapacidad y estrés, y lo que es peor, puede ser el presagio de la aparición de otro episodio de depresión. El TAG no constituye, pues, una afección trivial.

La ansiedad y la depresión pueden combinarse en una amplia variedad de síntomas. El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) se puede solapar con el trastorno depresivo mayor (TDM) para formar la ansiedad depresión mixta (ADM). La ansiedad subsindrómica, también denominada a veces distimia ansiosa. El TDM también puede solaparse con síntomas de ansiedad subsindrómica para crear la depresión ansiosa; el TAG puede solaparse con síntomas de depresión, como la distimia, para crear el TAG con rasgos depresivos. De este modo es posible todo un espectro de síntomas y trastornos, que van desde la ansiedad pura sin depresión, pasando por diversas mezclas con intensidades distintas de cada una, hasta la depresión pura sin ansiedad.

Algunos pacientes con ansiedad subsindrómica presentan un curso clínico intermitente, con altibajos en el transcurso del tiempo entre un estado normal y un estado de ansiedad subsindrómica.

Otros pacientes con ansiedad subsindrómica presentan un curso clínico crónico y relativamente estable, aunque no remite con el tiempo.

La ansiedad subsindrómica puede ser precursora de un episodio de trastorno de ansiedad generalizada (TAG) completo. Tales pacientes pueden presentar un curso clínico intermitente, con altibajos en el transcurso del tiempo entre la ansiedad subsindrómica y el TAG. La descompensación hacia un TAG completo, con recuperación sólo hasta un estado de ansiedad subsindrómica en el transcurso del tiempo, se puede denominar Síndrome de ansiedad doble.

La ansiedad subsindrómica puede ser precursora no sólo de la descompensación hacia un TAG, sino que el TAG, a su vez, puede ser el precursor de la descompensación hacia el trastorno de pánico en algunos pacientes.

La ansiedad depresión mixta subsindrómica (ADM) puede ser un estado psicológico inestable, caracterizado por la vulnerabilidad en condiciones de estrés a la descompensación hacia trastornos psiquiátricos más graves, como un TAG, un síndrome completo de ADM o un TDM.

Tratamientos farmacológicos para la ansiedad

¿Antidepresivos o ansiolíticos?

Si la ansiedad patológica y generalizada es un estado de recuperación incompleta de la depresión o de determinados subtipos de trastorno de ansiedad, no resultaría sorprendente que los tratamientos altamente efectivos para la depresión y los trastornos de ansiedad pudieran resultar también efectivos para los síntomas generalizados de ansiedad.

En la década de 1.960 la depresión y sus tratamientos se clasificaron separadamente de la ansiedad y los diversos subtipos de trastorno de ansiedad y sus tratamientos.

En las décadas de 1.970 y 1.980 se empezó a solapar el uso de antidepresivos y ansiolíticos tradicionales para el tratamiento de algunos subtipos de trastorno de ansiedad y mezclas de depresión y ansiedad, pero no para el TAG.

En la década de 1.990 los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) reemplazaron a los ansiolíticos clásicos como tratamiento de primera línea para los diversos subtipos de trastorno de ansiedad y para las mezclas de ansiedad y depresión, pero no para el TAG.

A finales de los 90 y principios del siglo XXI los antidepresivos venlafaxina XR y otros se han convertido en tratamientos de primera línea para el trastorno de ansiedad generalizada. Así, los antidepresivos constituyen ahora tratamientos de primera línea tanto para la depresión como para los trastornos de ansiedad, haciendo que la clasificación como antidepresivos, en lugar de ansiolíticos, resulte inapropiada para muchos antidepresivos.

Recuperación completa, y no meramente convertir la depresión con ansiedad en ansiedad sin depresión

Dado el alto grado de comorbilidad entre la depresión y la ansiedad generalizada, así como con los diversos subtipos de trastorno de ansiedad, la búsqueda del “santo grial” en forma de fármaco psicotrópico ha consistido en combinar la acción antidepresiva con la acción ansiolítica.

La depresión y los diversos subtipos de trastorno de ansiedad se tratan simultáneamente con ISRS, y este método suele requerir un solo fármaco. Sin embargo, esto no siempre es cierto en los pacientes con TDM y TAG comórbidos. En tales casos se suele abordar primero la depresión en la jerarquía de los síntomas, con el resultado de que algunos pacientes pueden responder disminuyendo los síntomas globales de depresión mientras siguen teniendo síntomas generalizados de ansiedad, en lugar de remitir completamente hasta un estado de bienestar asintomático. Dada la tendencia que muestra que algunos antidepresivos son también ansiolíticos, ahora más que nunca, podría resultar posible eliminar los síntomas tanto del estado de ánimo depresivo como de la ansiedad en la situación común en la que los pacientes presentan tanto un estado de ánimo depresivo como TAG.

Ansiolíticos serotoninérgicos

Los primeros intentos de explicar el papel de la serotonina (5HT) en la ansiedad y la depresión formulando la primera como un síndrome de desregulación de 5HT, y la segunda como un síndrome de deficiencia de serotonina, constituyen simplificaciones ingenuas y muy imprecisas, y ciertamente no explican cómo los antidepresivos serotoninérgicos podrían ser también tratamientos de la ansiedad. Por otra parte, un agonista parcial de la serotonina, la buspirona, se reconoce como ansiolítico generalizado, pero no como tratamiento de la depresión o de los diversos subtipos de trastorno de la ansiedad.

La buspirona sigue siendo el agente prototípico de la clase de ansiolíticos 5HT1A. Entre sus ventajas en comparación con las benzodiacepinas se incluyen la falta de interacciones con el alcohol, las benzodiacepinas o los agentes sedantes-hipnóticos; la ausencia de dependencia farmacológica o de síndrome de abstinencia en su uso a largo plazo, y la facilidad de uso en pacientes con una historia anterior de abuso de drogas o alcohol. Su desventaja, también en comparación con las benzodiacepinas, es el retardo en el inicio de la acción, similar al retardo del inicio terapéutico de los antidepresivos.

La buspirona tiende a utilizarse en pacientes con ansiedad crónica y persistente, en pacientes con abuso de sustancias comórbido y en pacientes ancianos, puesto que es bien tolerada y no presenta interacciones farmacocinéticas significativas. Lo que está claro es que la buspirona muestra una eficacia reproducible en ciertos modelos animales de ansiedad y en el TAG, lo que apunta a un papel potencialmente importante de la serotonina a la hora de mediar en los síntomas de ansiedad a través de los receptores de 5HT1A. La buspirona tiene también un importante papel como agente potenciador para el tratamiento de la depresión resistente.

Ansiolíticos noradrenérgicos

La estimulación eléctrica del locus ceruleus para hacerlo hiperactivo crea un estado análogo a la ansiedad en los animales experimentales. Así se cree que la base de los estados de ansiedad es la hiperactividad de las neuronas noradrenérgicas. De hecho, los síntomas de ansiedad coherentes con hiperactividad adrenérgica incluyen la taquicardia, el temblor, la sudoración y la dilatación de las pupilas.

Si la hiperactividad de las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus está asociada a la ansiedad, entonces la administración de un agonista alfa 2 debería actuar de una manera similar a la acción de la propia norepinefrina en sus autorreceptores alfa 2 presinápticos. Así, la ansiedad se puede reducir debido a que un agonista alfa 2 estimula a esos autorreceptores alfa 2, pisando el freno de la liberación de norepinefrina.

La clonidina resulta especialmente útil para bloquear los aspectos noradrenérgicos de la ansiedad (taquicardia, pupilas dilatadas, sudoración y temblor). Sin embargo, resulta menos potente a la hora de bloquear los aspectos subjetivos y emocionales de la ansiedad. Se ha utilizado con éxito para reducir los síntomas adrenérgicos provocados durante la desintoxicación del alcohol, los barbitúricos, la heroína o las benzodiacepinas.

La hiperactividad de las neuronas noradrenérgicas crea demasiada norepinefrina postsináptica en los receptores noradrenérgicos, especialmente los receptores beta. De manera coherente con la hipótesis de un estado de exceso de norepinefrina en la ansiedad, en algunos casos es posible reducir los síntomas de la ansiedad bloqueando los receptores beta con fármacos betabloqueantes.

Neuronas GABAérgicas y ansiolíticos benzodiacepínicos

Las neuronas GABAérgicas utilizan como neurotransmisor el GABA, que se sintetiza a partir del aminoácido precursor glutamato por medio del enzima descarboxilasa del ácido glutámico. El glutamato (ácido glutámico) es un aminoácido no esencial, y es el aminoácido libre más abundante en el SNC. La neurona GABA tiene un transportador presináptico (bomba de recaptación) similar a los de la norepinefrina, serotonina y dopamina. Este transportador finaliza la acción del GABA sináptico eliminándolo de la hendidura sináptica para su realmacenamiento o destrucción por el enzima GABA transaminasa.

Los receptores para el GABA también regulan la neurotransmisión GABAérgica. Existen dos subtipos conocidos:

  1. GABA A: son los guardabarreras del canal de cloro y modulados alostéricamente por una mezcla de receptores cercanos, entre ellos el receptor benzodiacepínico. Este complejo receptor es hipotéticamente responsable, en parte, de la mediación de actividades del SNC tan diversas como los ataques convulsivos, los efectos de los fármacos anticonvulsivos y los efectos conductuales del alcohol, así como de los conocidos efectos ansiolíticos, sedantes-hipnóticos y relajantes musculares de las benzodiacepinas.

  2. GABA B: no está modulado alostéricamente por las benzodiacepinas, sino que se liga selectivamente al relajante muscular baclofen. Su papel fisiológico todavía no se conoce muy bien, pero no parece estar íntimamente ligado a los trastornos de ansiedad o a los ansiolíticos.

Receptores benzodiacepínicos

Hay múltiples formas moleculares de receptores benzodiacepínicos, y existe un continuo debate acerca de cómo las diferencias en la composición de aminoácidos de los receptores benzodiacepínicos pueden dar lugar a diferencias farmacológicas en la unión de los ligandos y en la actividad funcional. Pueden existir hasta cinco subtipos de receptores benzodiacepínicos, incluyendo tres con perfiles farmacológicos claramente diferenciados.

  1. Los receptores benzodiacepina-1 (omega-1): se localizan preferentemente en el cerebelo y contienen sitios de reconocimiento con elevadas afinidades tanto para las benzodiacepinas como para agentes con diferentes estructuras químicas. La acción ansiolítica, así como las sedantes- hipnóticas, parecen estar mediadas principalmente a través de este subtipo de receptor.

  2. Los receptores benzodiacepina-2 (omega-2) se localizan predominantemente en la médula espinal y en el cuerpo estriado. Estos receptores pueden estar implicados en la mediación de las acciones relajantes musculares de las benzodiacepinas.

  3. El receptor benzodiacepina-3 (también llamado periférico), abunda en el riñón. Su papel en las acciones ansiolíticas todavía no está claro.

Se cree que las acciones en los receptores benzodiacepínicos constituyen la base de prácticamente todas las acciones farmacológicas de las benzodiacepinas, tanto las deseables como las indeseables. Esto incluye las acciones terapéuticas deseables como ansiolíticos y sedantes hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares. También incluye sus efectos secundarios indeseables como agentes amnésicos y como agentes que, administrados crónicamente, causan adaptaciones en el receptor benzodiacepínico que probablemente son las responsables de la producción de dependencia y de síndrome de abstinencia respecto a dichos agentes.

Interacciones alostéricas positivas entre los receptores GABA A y los receptores benzodiacepínicos

En el caso del complejo receptor GABA-benzodiacepinas, este particular complejo de la superfamilia actúa controlando un canal iónico de cloro que media en la neurotransmisión rápida.

Los receptores GABA A están dispuestos como columnas helicoidales alrededor de un canal de cloro que es, en sí mismo, una columna de columnas. Tras la ocupación del sitio receptor GABA A por las moléculas de GABA, las columnas del receptor GABA A interactúan a su vez con el canal de cloro para abrirlo un poco. El aumento resultante de la conductancia del cloro que se produce en la neurona tiene lugar rápidamente, y es inhibidor de la descarga de esa neurona.

Cerca del sitio del receptor para el GABA no se encuentra únicamente el canal de cloro, sino también otro receptor de neurotransmisor, denominado sitio de unión del receptor benzodiacepínico. Los sitios de unión del receptor benzodiacepínico también afectan a la conductancia del cloro a través del canal de cloro. Sin embargo, el sitio de unión del receptor benzodiacepínico no logra esto modulando directamente el canal de cloro, sino modulando alostéricamente el sitio de unión del receptor GABA A, que a su vez modula al canal de cloro. De este modo, cuando una benzodiacepina se liga a su propio sitio de unión en el receptor benzodiacepínico, un sitio de unión vecino al del receptor GABA A, no ocurre nada si el GABA no se encuentra unido también a su propio receptor GABA A.

Por otra parte, cuando el GABA está unido a su receptor GABA A, la unión simultánea de la benzodiacepina a su sitio de unión benzodiacepínico alostérico causa un gran aumento en la capacidad del GABA para incrementar la conductancia del cloro a través del canal.

¿Por qué es esto necesario? Resulta que el GABA actuando solo, puede incrementar la conductancia del cloro a través del canal de cloro, pero solamente hasta cierto punto. Las benzodiacepinas no pueden incrementar en absoluto la conductancia del cloro cuando actúan solas. Sin embargo, la modulación alostérica es el mecanismo para maximizar la conductancia del cloro más allá de lo que el GABA por sí solo puede conseguir. En otras palabras, las benzodiacepinas modulan alostéricamente la neurotransmisión GABA potenciando la capacidad del GABA de aumentar la conductancia del cloro a través de su canal. Esto es, en el caso del GABA más benzodiacepinas 1+1=10, y no a 2.

Agonistas inversos, agonistas parciales y antagonistas en los receptores benzodiacepínicos

Para lograr un mayor grado de control regulador de la neurotransmisión GABA, el concepto de modulación alostérica puede combinarse con el concepto de agonistas inversos. Así pues, la modulación alostérica positiva de las benzodiacepinas sobre los receptores GABA A tiene lugar porque las benzodiacepinas son agonistas completos en el sitio de las benzodiacepinas. Sin embargo, puede ocurrir una modulación alostérica negativa cuando un agonista inverso se une al sitio benzodiacepínico. En lugar de aumentar la conductancia del cloro que provoca el GABA, el agonista inverso la disminuye.

Esto puede traducirse en acciones conductuales opuestas de los agonistas frente a los agonistas inversos.

Por ejemplo, los agonistas completos de las benzodiacepinas reducen la ansiedad aumentando la conductancia del cloro; sin embargo, un agonista inverso benzodiacepínico causa ansiedad, y lo hace disminuyendo la conductancia del cloro. Cabría esperar que los agonistas inversos benzodiacepínicos fueran no sólo ansiógenos (que crean ansiedad), sino también proconvulsivos, activadores (lo opuesto a sedantes) y promnésicos (que promueven la memoria, contrariamente a los amnésicos). Estas últimas acciones han sido consideradas incluso como una posible estrategia terapéutica para trastornos de la memoria como la enfermedad de Alzheimer. No obstante, estos agentes serían potencialmente peligrosos si promovieran simultáneamente la ansiedad y los ataques convulsivos. De hecho, las pruebas clínicas iniciales en humanos han inducido algunas reacciones graves de ansiedad a los agonistas benzodiacepínicos inversos.

Un punto intermedio en el espectro agonista lo constituye el agonista parcial, los cuales tienen la posibilidad teórica de separar los efectos deseados (es decir, ansiolíticos) de los efectos no deseados (como sedación diurna, ataxia, alteración de la memoria, dependencia y síndrome de abstinencia).

Se han sintetizado y evaluado una amplia variedad de agonistas parciales para el receptor benzodiacepínico. Los resultado hasta la fecha son, en general, decepcionantes, dado que un exceso de agonismo parcial hace que tales agentes no puedan distinguirse de los agonistas completos ya comercializados, mientras que la escasez de agonismo parcial se asocia con una eficacia clínica demasiado reducida en la ansiedad. Sin embargo, esta idea de un agonista parcial es conceptualmente atractiva, y se basa en la predicción de la existencia de tales agentes a partir de la evaluación preclínica y de las consideraciones teóricas.

Las benzodiacepinas y el tratamiento de la ansiedad

Utilizar benzodiacepinas para tratar la ansiedad requiere saber cómo equilibrar racionalmente los riesgos de estos agentes frente a sus beneficios, y comparar esta fórmula con otras intervenciones terapéuticamente disponibles. Para las afecciones relacionadas con la ansiedad a corto plazo, como el trastorno adaptativo con inicio tras un acontecimiento vital estresante, las benzodiacepinas pueden proporcionar un alivio rápido con poco riesgo de dependencia o de síndrome de abstinencia si su uso se limita a un período de entre varias semanas y pocos meses. Para procesos que probablemente requieran tratamiento durante 5 a 6 meses, como el TAG, el trastorno de pánico o la ansiedad asociada a la depresión, los riesgos de dependencia y síndrome de abstinencia se incrementan en gran medida, y puede que su uso a largo plazo no esté justificado a la luz de otras posibles opciones de tratamiento.

La estabilización a corto plazo de los síntomas en el TAG y la utilización según se requiera para exacerbaciones repentinas de los síntomas son generalmente usos bien justificados de las benzodiacepinas. Por otra parte, el tratamiento a largo plazo del TAG debe incluir la consideración de otras intervenciones previas antes de que esté indicado el uso a largo plazo de las benzodiacepinas: los cambios en el estilo de vida pueden constituir la piedra angular del tratamiento de esta afección, incluyendo técnicas de reducción de estrés, el ejercicio, la dieta sana, una situación laboral apropiada y el manejo adecuado de los asuntos interpersonales.

Otros tratamientos farmacológicos para la ansiedad

Barbitúricos: Los primeros tratamientos para la ansiedad generalizada fueron los barbitúricos sedantes.

Estos agentes tenían poco que ver con una acción ansiolítica específica: reducían meramente la ansiedad en proporción directa a su capacidad sedante. Debido a la grave dependencia y a los problemas de abstinencia, así como a la falta de un perfil de seguridad favorable, especialmente cuando se mezclan con otros fármacos o en casos de sobredosis, los barbitúricos cayeron en desgracia tan pronto como se descubrieron agentes ansiolíticos de la clase de las benzodiacepinas, mucho más selectivos y menos peligrosos.

Meprobanato: El meprobanato y el tibamato son miembros de un grupo químico denominado propanodioles, aunque farmacológicamente resultan muy similares a los barbitúricos. No se ha demostrado ninguna ventaja de estos fármacos respecto a los barbitúricos y se prescribe con poca frecuencia debido a su potencial abuso y a los síntomas de abstinencia.

Tratamientos coadyuvantes: Se dispone de numerosos tratamientos coadyuvantes para el TAG. Se considera que éstos no sólo son agentes de segunda línea con eficacia inferior, sino que también funcionan esencialmente produciendo sedación antes que un efecto ansiolítico específico. Entre ellos se incluyen los antihistamínicos sedantes, los bloqueantes beta-adrenérgicos y la clonidina.

Nuevas perspectivas

Los agonistas parciales de los receptores de benzodiacepinas están en fase de investigación. Sería teóricamente posible mejorar las acciones de los agonistas completos si se pudiera identificar un agonista parcial con una parcialidad óptima. Los modelos animales predicen que un agonista parcial seguiría siendo ansiolítico pero produciría menos sedación y tendría menor propensión a la dependencia y al síndrome de abstinencia.

Los antagonistas de la colecistoquinina (CCK) se encuentran en evaluación clínica para el trastorno de ansiedad, especialmente el trastorno de pánico. El factor liberador de corticotropina (CRF) es un neuropéptido que puede mediar en algunas conductas ansiosas en animales experimentales. Esto ha inspirado la propuesta de que los antagonistas del CRF pueden ser ansiolíticos. Se están desarrollando y evaluando para la ansiedad numerosos antagonistas del CRF, que se encuentran en fases muy iniciales de desarrollo. Los esteroides neuroactivos son moléculas basadas en una estructura química esteroide, que interactúan con el complejo receptor GABA-benzodiacepinas. Dado que algunos de estos agentes son naturales, se espera que sus análogos puedan ser eficaces ansiolíticos, con acciones quizás más “naturales” que los ansiolíticos benzodiacepínicos comercializados.

Descripción clínica del insomnio

El insomnio es una queja, no una enfermedad. Las causas del insomnio se clasifican tanto en el DSM-IV como en la Clasificación Internacional de los Trastornos del Sueño. El insomnio puede ser un problema primario, o bien puede ser secundario a trastornos médicos o psiquiátricos, o a determinadas medicaciones.

Clasificación del Insomnio Insomnio primario, con una fisiopatología del sueño subyacente

  • Insomnio secundario a un trastorno psiquiátrico.

  • Insomnio secundario a una medicación o al abuso de drogas.

  • Insomnio secundario a una enfermedad médica general, especialmente con dolor o respiración que perturben el sueño.

  • Desajuste de los ritmos circadianos.

  • Trastorno motor periódico de los miembros.

  • Síndrome de las piernas inquietas.

El insomnio también puede deberse a factores psicofisiológicos como el estrés o a trastornos de los ritmos circadianos como el jet lag.

Antes de prescribir los fármacos resulta muy útil comprender el diagnóstico diferencial del insomnio para utilizar estos sedantes hipnóticos de manera apropiada. Así, si un trastorno de sueño es secundario a un trastorno psiquiátrico, el tratamiento definitivo del trastorno del sueño consiste en tratar el trastorno psiquiátrico. Lo mismo se aplica a aquellos trastornos médicos que constituyen la causa primaria de un trastorno del sueño. Ejemplos de ello son el reflujo gastroesofágico, los trastornos respiratorios (apneas del sueño central y obstructiva) y las enfermedades médicas que causan dolor. Si un trastorno del sueño se debe a una medicación o abuso de drogas, cambiar la medicación o poner fin a dicho abuso puede aliviar el problema. Si el problema de sueño se debe a narcolepsia, a parasomnias o a un trastorno motor periódico de los miembros o el síndrome de las piernas inquietas, el tratamiento orientado a dichas afecciones puede aliviar los trastornos del sueño.

Asimismo, algunas quejas sobre el sueño se deben a una escasa higiene en relación a éste, y se pueden tratar mediante simples cambios de comportamiento, como practicar ejercicio regular a horas del día no demasiado avanzadas, evitar la cafeína, evitar la siesta y limitar el uso de la cama exclusivamente al sueño o la actividad sexual.

Aun teniendo en cuenta estas consideraciones sigue habiendo una elevada frecuencia de insomnio primario, así como de insomnio secundario cuya causa primaria no se puede tratar satisfactoriamente.

El insomnio se puede clasificar también de acuerdo con su duración como síntoma:

Insomnio transitorio: aparece en durmientes normales que ha viajado a otra zona horaria (jet lag), que duermen en un entorno no familiar, o que se encuentran sometidos a un estrés situacional agudo. A menudo no requiere tratamiento y revierte por sí solo con el tiempo.

Insomnio a corto plazo: puede ser experimentado por alguien que en general duerme normalmente, pero que se encuentra sometido a un estrés que no se resuelve en pocos días, como un divorcio, una quiebra o un pleito. Estos individuos pueden no cumplir más criterios de trastorno psiquiátrico que los de un trastorno adaptativo, y, pueden requerir un alivio sintomático a corto plazo de los síntomas del insomnio para poder funcionar óptimamente.

Insomnio a largo plazo: no sólo es persistente sino también incapacitante. Los estudios demuestran que estos pacientes presentan asociado al insomnio un trastorno psiquiátrico, un problema de uso, abuso o abstinencia de drogas, o una enfermedad médica. Si el trastorno subyacente no es tratable o si se requiere aliviar el síntoma del insomnio antes de que pueda aliviarse la afección subyacente, puede ser necesario tratar sintomáticamente el insomnio como un agente sedante-hipnótico.

La práctica clínica sugiere que los síntomas del insomnio clínicamente significativo pueden persistir durante meses o incluso durante muchos años en muchos pacientes. Aunque en los períodos largos de tiempo existe el riesgo de desarrollar dependencia, no hay evidencias de que los sedantes-hipnóticos pierdan su eficacia en dichos períodos. En los pacientes con síntomas de insomnio constantes es posible que se deba ampliar el tratamiento más allá de los 4 meses. En tales casos, la necesidad continuada de sedantes-hipnóticos se debería reevaluar cada varios meses.

Tratamientos farmacológicos para el insomnio

Estos tratamientos pueden se controvertidos si se abusa de ellos, o si al tratar el insomnio sintomáticamente se elimina el acicate para diagnosticar y aliviar cualquier afección subyacente. No se puede negar, sin embargo, la amplia incidencia de queja del insomnio en la población general, la perturbación de funcionamiento percibida y la incapacidad que este síntoma produce, y la fuerza de las demandas por parte de los pacientes de tratamientos farmacológicos para esta afección.

Hipnóticos de acción breve no benzodiacepínicos

Los sedantes-hipnóticos más recientes que no son benzodiacepinas se están convirtiendo rápidamente en el tratamiento de primera línea para el insomnio. Estos agentes no sólo presentan grandes ventajas farmacológicas sobre las benzodiacepinas en cuanto a mecanismo de acción, sino también –y quizás más importante- presentan ventajas farmacocinéticas. Tres agentes sedantes-hipnóticos no benzodiacepínicos actualmente disponibles son el zaleplon, la zopiclona y el zolpidem.

El zaleplon y el zolpidem actúan selectivamente en los receptores benzodiacepínicos omega 1 implicados en la sedación, pero no en los receptores benzodiacepínicos omega 2 concentrados en las áreas del cerebro que regulan la cognición, la memoria y el funcionamiento motor. Teóricamente, tales agentes presentarían menos efectos secundarios no deseados cognitivos, de memoria y motores que las benzodiacepinas, que actúan tanto sobre los receptores omega 1 como sobre los receptores omega 2.

Son de inicio rápido y duración breve, con lo que se consigue un efecto rápido y evitar efectos secundarios residuales al día siguiente y una acumulación de efectos residuales después de varios días. Quizás por esta razón el insomnio de rebote (es decir, el insomnio causado por la retirada del fármaco), la dependencia, los síntomas de abstinencia y la pérdida de eficacia con el tiempo sean tan poco comunes con los sedantes-hipnóticos no benzodiacepínicos.

Zaleplon: el agente zaleplon parece ser lo último en cuanto a inicio rápido (concentración máxima al cabo de una hora) y duración breve (una hora de vida media, sin ningún metabolito activo). La breve vida media hace al zaleplon ideal para el jet lag y para quienes necesitan que el fármaco haya desaparecido completamente antes de levantarse. Una preocupación teórica en relación a un fármaco de vida media breve es que su uso puede resultar mejor para los pacientes con dificultades de inicio del sueño que para aquellos que presentan problemas de sueño en mitad de la noche, cuando el zaleplon puede haber desaparecido ya. En la práctica, el uso de un fármaco de acción muy breve tratará los problemas de inicio del sueño y, de hecho, facilitará la continuidad del sueño durante la noche, permitiendo que el sueño natural siga su curso.

Zolpidem: este fue el primer sedante-hipnótico no benzodiacepínico selectivo omega 1, y reemplazó rápidamente a las benzodiacepinas como agente preferido por pacientes y profesionales. Alcanza su concentración máxima algo más tarde (2 a 3 horas) y tiene una vida media más larga (1,5 a 3 horas).

Zopiclona: este agente presenta una concentración farmacológica máxima algo más tardía que el zaleplon aunque más rápida que el zolpidem. Sin embargo, su vida media (3,5 a 6 horas) es mucho más larga que la de ambos.

Benzodiacepinas sedantes-hipnóticas

Las benzodiacepinas siguen siendo el grupo de fármacos más ampliamente recetados para el tratamiento del insomnio. Su mecanismo de acción en el insomnio es el mismo que en la ansiedad. El que una benzodiacepina se use para la sedación o para la ansiedad se basa, en gran medida, en su vida media, ya que en el insomnio se prefiere utilizar fármacos de vida media más breve debido a que resulta más probable que éstos hayan desaparecido de la sangre por la mañana. Sin embargo, en la práctica casi todas las benzodiacepinas se utilizan para el tratamiento del insomnio.

Idealmente, el sedante-hipnótico debería corresponderse con la pauta de sueño, especialmente teniendo en cuenta que existen numerosas opciones acerca de cómo personalizar una terapia para un paciente en particular. Si un paciente tiene dificultades para quedarse dormido, se debería considerar el uso de un agente de inicio rápido y duración breve. Si un paciente tiene insomnio durante la noche, lo mejor podría ser una benzodiacepina de inicio intermedio y duración intermedia, especialmente si los agentes de duración breve no resultan efectivos. Si un paciente tiene problemas tanto para quedarse dormido como para seguir durmiendo, podría ser necesario un agente e inicio rápido y duración intermedia.

Las dificultades a corto plazo asociadas con el uso de las benzodiacepinas para el insomnio se relacionan generalmente con la administración de una dosis demasiado elevada para un paciente determinado. En estos casos existen unos efectos residuales a la mañana siguiente de la administración, que no sólo incluyen una sensación de “estar drogados” y la persistencia de sedación cuando el paciente desea estar alerta, sino también la interferencia con la formación de recuerdos cuando el paciente está despierto.

Las dificultades a largo plazo asociadas con el uso de las benzodiacepinas en el insomnio se derivan de las observaciones de que muchos pacientes desarrollan tolerancia a estos agentes, de tal modo que éstos dejan de actuar después de una o dos semanas.

La interrupción de las benzodiacepinas como sedantes-hipnóticos en pacientes que han estado tomándolas durante un período de tiempo prolongado, puede producir un estado denominado insomnio de rebote.

El tratamiento de aquellos que se han vuelto tolerantes al uso de las benzodiacepinas sedantes-hipnóticas requiere un programa de retirada gradual.

Antidepresivos con propiedades sedantes-hipnóticas

Existen numerosos antidepresivos que poseen propiedades sedantes-hipnóticas. Algunos de estos antidepresivos son sedantes debido a las acciones anticolinérgicas-antihistamínicas. Ejemplos:

  • ATC

  • Trazodona, que se puede utilizar de modo seguro con la mayoría de los fármacos psicotrópicos que perturben el sueño, como los ISRS.

  • Mirtazapina

  • Nefazodona

Agentes sin receta

Hay numerosos agentes sin receta populares entre el público en general. Prácticamente todas las píldoras para dormir que se venden sin receta contienen uno o más, de tres ingredientes activos:

  • El agente anticolinérgico escopolamina

  • Un antihistamínico que tenga propiedades anticolinérgicas

  • Un analgésico moderado

La inducción del sueño por estos agentes se da a expensas de efectos secundarios tales como la sequedad en la boca, la visión borrosa y el estreñimiento, incluso pueden causar confusión o problemas de memoria, especialmente en ancianos. Sin embargo, no generan una auténtica dependencia, no causan problemas de sueño graves cuando se retiran y son seguros a las dosis en que se suministran sin receta.

En los últimos años, diversos productos naturales como la melatonina y las hierbas medicinales como la valeriana se han convertido en remedios populares de venta libre para el insomnio. No hay evaluaciones exhaustivas de la seguridad y eficacia de estos productos, ni consenso sobre cuáles deberían ser sus dosis.

Otros agentes no benzodiacepínicos como sedantes-hipnóticos

Diversos fármacos antiguos tienen una amplia historia de uso como sedantes hipnóticos.

Debido a los problemas de tolerancia, abuso, dependencia, sobredosis y diversas reacciones de abstinencia mucho más graves que las asociadas con las benzodiacepinas, los barbitúricos y los derivados de la piperidindionas actualmente se prescriben en muy pocas ocasiones como sedantes-hipnóticos.

El hidrato de cloral todavía se utiliza algo debido a que puede ser un efectivo sedante-hipnótico a corto plazo, y no resulta caro. Sin embargo, generalmente, se evita en pacientes con enfermedad renal, hepática y cardíaca grave, y en aquellos que están tomando otros fármacos, debido al riesgo de que afecten a los enzimas hepáticos metabolizantes de fármacos. El potencial del hidrato de cloral para inducir tolerancia, dependencia física y adicción exige su uso con precaución en pacientes con historia de abuso de alcohol o drogas, y su utilización sólo a corto plazo.