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05. Psicofarmacología de la atención y de la memoria

Cada vez se utilizan más los agentes farmacológicos para potenciar la cognición. Algunos de los agentes que potencian la cognición, como los antidepresivos y los antipsicóticos atípicos, se cree que actúan mejorando síndromes que primordialmente no se clasifican como trastornos cognitivos Aquí revisaremos los agentes farmacológicos que potencian la cognición en aquellos trastornos en los que los rasgos cognitivos ocupan un papel destacado, a saber: la potenciación de la atención con estimulantes y la potenciación de la memoria con inhibidores de la colinesterasa.

POTENCIACIÓN DE LA ATENCIÓN

La dopamina, la norepinefrina y la neurofarmacología de la atención

Las catecolaminas neurotransmisoras dopamina y norepinefrina son aquellas cuyo papel está mejor documentado en la atención, la concentración y otras funciones cognitivas asociadas, como la motivación, el interés y las tareas de aprendizaje que dependen de una estimulación adecuada, aunque también de una adecuada concentración.

Con respecto a la norepinefrina, se destaca la importancia de las vías noradrenérgicas prefrontales en el mantenimiento y concentración de la atención, así como en la mediación de la energía, la fatiga, la motivación y el interés.

También se ha subrayado el papel de la proyección dopaminérgica mesocortical en la mediación de las funciones cognitivas como la fluidez verbal, el aprendizaje en serie, la vigilancia en el funcionamiento ejecutivo, el mantenimiento y concentración de la atención, el establecimiento de prioridades conductuales y la modulación de la conducta en función de las señales sociales.

Todas estas cuestiones se relacionan con el modo en que se altera la atención en la depresión, la esquizofrenia, el TDA, Alzheimer y diversas demencias.

Aunque el estado de arousal o activación se caracteriza por un incremento de la dopamina y de la norepinefrina, y que la falta de atención refleja deficiencias en dichos neurotransmisores, es cierto sólo en parte. Un exceso de algo que es bueno, como la DO o la NE, puede llevar al deterioro del rendimiento cognitivo. Un “hiper-arousal” puede asociarse a la imposibilidad de concentrarse, en vez de a un aumento de la capacidad de atención.

Trastorno por déficit de atención

Aunque existen numerosos trastornos de atención, que van desde la falta de sueño apropiado o de motivación en una personal normal hasta los efectos secundarios de una medicación, pasando por toda una serie de trastornos psiquiátricos y cognitivos, nos ocuparemos aquí del TDA, el trastorno de atención para el que se da un mayor uso de medicaciones estimulantes como agentes terapéuticos.

Los criterios diagnósticos para el tipo “desatento” del TDA en adultos y niños, debe incluir al menos seis síntomas de desatención, que duren, como mínimo, seis meses. Dichos síntomas incluyen:

  • Que, con frecuencia, el individuo deje de prestar atención a diversos detalles o cometa errores en las tareas escolares, el trabajo u otras actividades.

  • Que, con frecuencia, el individuo tenga dificultades para mantener la atención en actividades lúdicas.

  • Que, con frecuencia, el individuo dé la impresión de no escuchar cuando se le habla directamente Que, con frecuencia, el individuo no siga las instrucciones que se le dan hasta el final y no termine los deberes escolares, los quehaceres domésticos o las tareas laborales(y que ello no se deba a una conducta de oposición o al hecho de que no ha entendido las instrucciones).

  • Que, con frecuencia, el individuo tenga dificultades para organizar sus tareas y actividades.

  • Que, con frecuencia, el individuo evite, o se muestre renuente a emprender tareas que requieran esfuerzo mental continuado.

  • Que, con frecuencia, el individuo pierda cosas necesarias para sus tareas o actividades.

  • Que, con frecuencia el individuo se distraiga son facilidad con estímulos externos.

  • Que, con frecuencia, el individuo se olvide de realizar actividades cotidianas.

  • Algunos síntomas de deterioro presentes antes de los 7 años.

Estos síntomas de desatención podrían indicar una disfunción dopaminérgica y/o noradrenérgica en áreas críticas de la corteza cerebral que controlan la cognición.

Los estimulantes prodopaminérgicos/pronoradrenérgicos como potenciadores de la atención

Los agentes más comunes utilizados para potenciar la atención en el TDA son los estimulantes metilfenidato y D-anfetamina. Otros estimulantes eficaces no se utilizan debido a su hepatotoxicidad o potencial abuso.

El metilfenidato y la D-anfetamina actúan predominantemente liberando dopamina de los terminales dopaminérgicos presinápticos. Estos agentes no sólo bloquean el transportador de dopamina, sino que de hecho pueden invertir su dirección y hacer que la dopamina retroceda alejándose del terminal nervioso.

El metilfenidato parece actuar con menos rapidez, pero su efecto dura más que el de la D-anfetamina.

Otra forma de anfetamina llamada L-anfetamina, libera la norepinefrina además de la dopamina, mediante un mecanismo similar. Algunos pacientes responden mejor a una mezcla de sales de D,L- anfetamina que a la D- anfetamina pura, debido quizás a la acción benéfica de la norepinefrina.

Hiperactividad e impulsividad asociadas a desatención

El análisis del TDA no sería completo sin mencionar que estos pacientes con frecuencia experimentan también problemas de hiperactividad y de control de impulsos, caracterizados por al menos seis de los síntomas siguientes:

Síntomas de hiperactividad

  1. Que, con frecuencia, el individuo manifieste movimientos nerviosos de manos o pies, o se revuelva en el asiento.

  2. Que, con frecuencia, el individuo abandone el asiento en clase o en otras situaciones en las que se espera que uno permanezca sentado.

  3. Que, con frecuencia, el individuo deambule de forma excesiva en situaciones en las que ello resulta inapropiado (en los adolescentes o adultos se puede limitar a una sensación subjetiva de desasosiego).

  4. Que, con frecuencia, el individuo experimente dificultades para participar en actividades de ocio tranquilamente.

  5. Que, con frecuencia, el individuo “no pare” o actúe como “si le dieran cuerda”.

  6. Que, con frecuencia, el individuo hable en exceso.

Síntomas de impulsividad

  1. Que, con frecuencia, el individuo responda con precipitación antes de que se haya acabado de formular la pregunta.

  2. Que, con frecuencia, el individuo experimente dificultades para esperar su turno.

  3. Que, con frecuencia, el individuo interrumpa o importune a otros en diferentes actividades.

Los síntomas de hiperactividad e impulsividad en este trastorno no parecen estar mediados por las mismas vías dopaminérgicas y noradrenérgicas que median en el TDA.

Se han manifestado algunas observaciones clínicas inesperadas después de varias décadas de tratar pacientes con TDA con estimulantes potencialmente susceptibles de crear dependencia. Es decir, los sistemas dopaminérgicos de dichos pacientes no se comportan necesariamente como los de los otros individuos cuando se exponen al tratamiento crónico con estimulantes

La hiperactividad motora está mediada por la actividad dopaminérgica en la vía nigroestriada. La impulsividad se puede ver inhibida por el aporte glutamatérgico inhibidor cortical que pasa a través del cuerpo estriado. Aunque en esta vía el aumento de la dopamina con estimulantes (p.e.: anfetaminas y cocaína) puede dar lugar a un incremento en la conducta motora y a una mayor impulsividad en los sujetos normales, en los pacientes con TDA, paradójicamente, puede tener un efecto calmante motor y producir una reducción de impulsividad conductual.

Por otra parte, los pacientes con TDA muestran pocas evidencias o ninguna en absoluto de tolerancia o necesidad de aumentar las dosis con el tiempo, mientras que otras personas que utilizan estimulantes suelen necesitar dosis cada vez más elevadas para lograr la potenciación de la atención.

Otra diferencia más es que en los pacientes con TDA, curiosamente, se dan pocas evidencias o ninguna en absoluto del fenómeno de la “tolerancia inversa” o sensibilización que se observa en las personas que abusan de la anfetamina y la cocaína, y que provoca psicosis y abuso de estimulantes.

Por otra parte, entre muchos médicos existe también el sentimiento de que el TDA se diagnostica en exceso y los estimulantes se prescriben también en exceso.

Nuevos avances en la potenciación de la atención

Los estabilizadores del ánimo y los antipsicóticos atípicos pueden resultar útiles en los pacientes en los que no se produce una respuesta suficiente a los estimulantes, a los agonistas adrenérgicos alfa 2 o al bupropion, especialmente si se trata de pacientes con trastorno bipolar mal diagnosticados o en los que se da un trastorno bipolar comórbido.

Otros antidepresivos como la venlafaxina pueden ser muy útiles en algunos casos, y, podría ser prudente probar la reboxetina, aunque la experiencia en este método es escasa.

POTENCIACIÓN DE LA MEMORIA

La acetilcolina y la neurofarmacia de la memoria

La memoria es obviamente una de las funciones más complejas del cerebro, y en última instancia, abarca muchas vías neuronales y muchos sistemas de neurotransmisores. Sin embargo, actualmente sabemos que determinados trastornos interrumpen específicamente la neurotransmisión colinérgica, y que los nuevos agentes pueden potenciar la memoria en los pacientes con dichos trastornos.

Síntesis de la acetilcolina: La acetilcolina (ACh) es un importante neurotransmisor que se forma en las neuronas colinérgicas a partir de dos precursores: la colina y el acetil coenzima A (AcCoA). La colina se obtiene a partir de la alimentación y de fuentes intraneuronales, y el AcCoA se sintetiza a partir de la glucosa en las mitocondrias de la neurona. Estos dos sustratos interactúan con el enzima colinacetiltransferasa (ChAT) para producir el neurotransmisor ACh.

Destrucción y eliminación de la acetilcolina: La ACh es destruida por un enzima denominado acetilcolinesterasa (AChE), que convierte la ACh en productos inactivos, y que es uno de los dos enzimas colinesterasa capaces de descomponer la ACh. El otro es la butirilcolinesterasa (BuChE). Aunque ambas pueden metabolizar la acetilcolina, son bastante distintas en cuanto que están codificadas por genes diversos y poseen distribuciones tisulares y patrones de sustrato diferentes. Además la inhibición de estos dos enzimas puede producir distintos efectos clínicos.

La acetilcolina es destruida de forma demasiado rápida y completa por la AChE para que siga estando disponible para ser transportada de nuevo a la neurona presináptica, pero la colina que se forma a partir de su descomposición sí puede ser transportada nuevamente al terminal nervioso colinérgico presináptico mediante un transportador similar al de otros neurotransmisores. Una vez en el terminal nervioso presináptico, esta colina se puede reciclar mediante la síntesis de acetilcolina.

Receptores de acetilcolina: existen numerosos receptores de ACh, de los que los principales subtipos son:

  • Receptores colinérgicos nicotínicos. Son canales iónicos de acceso controlado por ligando, de inicio rápido y excitadores; y son estimulados por el alcaloide del tabaco nicotina y bloqueados por el curare.

  • Receptores colinérgicos muscarínicos. Ligados a la proteína G, pueden ser excitadores o inhibidores; y son estimulados por el alcaloide de los hongos muscarina y bloqueados por la atropina, la escopolamina y otros anticolinérgicos conocidos.

Tanto los receptores nicotínicos como los muscarínicos se dividen a su vez en numerosos subtipos de receptores, de los cuales los más conocidos son los muscarínicos. Quizá el subtipo postsináptico M1 de receptor muscarínico sea el receptor clave que media en las funciones de memoria ligadas a la neurotransmisión colinérgica en los sitios de la corteza cerebral.

Hipótesis de la deficiencia colinérgica en la amnesia: Numerosas investigaciones han mostrado que la deficiencia en el funcionamiento colinérgico está ligada a una alteración de la memoria, especialmente de la MCP. Los estudios realizados tanto con animales como con humanos han demostrado que el núcleo basal de Meynert, situado en el prosencéfalo basal, es el centro cerebral más importante para las neuronas colinérgicas cuyos axones se proyectan al hipocampo y a la amígdala, y a todo el neocórtex.

Estas neuronas desempeñan el papel principal en la mediación de la formación de la memoria y en las funciones corticales “superiores” como el aprendizaje, la resolución de problemas y la capacidad de juicio.

Teóricamente, un síndrome de deficiencia colinérgica debido a una degeneración limitada del núcleo basal podría también ser responsable de los problemas de memoria a corto plazo, más limitados, asociados al envejecimiento “normal” (si es que existe tal cosa), a veces denominados deterioro cognitivo leve.

En la enfermedad de Alzheimer degeneran ya en las primeras fases y luego durante toda la evolución de la enfermedad.

Impacto de los trastornos de la memoria en la neurotransmisión colinérgica

Cómo la enfermedad de Alzheimer destruye las neuronas colinérgicas y otras neuronas, produciendo una pérdida de memoria. El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer sigue siendo anatomo-patológico, no clínico. Se define pues, por la presencia de estructuras degenerativas anormales, observadas post-mortem en el neocórtex, denominadas placas neuríticas, con núcleos beta-amiloides pero que incluyen también otras proteínas como la apolipoproteína A (APO-A) y ovillos neurofibrilares de proteínas tau anormalmente fosforiladas.

Las placas neuríticas son lesiones extracelulares, y su número se relaciona estrechamente con la función cognitiva. Presumiblemente muchas de ellas se forman progresivamente en las neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert. Los ovillos neurofibrilares consisten en gran parte en un tipo de proteínas denominadas tau, agrupadas en forma de haces y que se hallan químicamente alteradas por haber sido fosforiladas de manera anormal y se enroscan formando manojos. El principal elemento del ovillo neurofibrilar es un filamento helicoidal pareado, consistente en un sección en forma de cuerda que comprende dos fibras enrolladas una sobre otra. Se ha planteado la hipótesis de que estas fibras interfieran el funcionamiento nervioso.

Hipótesis de la cascada amiloide en la enfermedad de Alzheimer: Una destacada teoría contemporánea sobre la base biológica de la enfermedad se centra en la formación de beta amiloide. Quizás la enfermedad de Alzheimer sea esencialmente una enfermedad en la que el depósito anormal de beta amiloide llega a un punto en que destruye las neuronas. Es decir, podría ser un problema de excesiva formación de beta amiloide, o de insuficiente eliminación de éste. Una idea posible es que las neuronas de algunos pacientes destinados a padecer la enfermedad tengan alguna anomalía en el ADN que codifica una proteína denominada proteína precursora del amiloide (PPA). El ADN anormal pondría en marcha una cascada química letal en las neuronas, iniciando una PPA alterada.

Una vez se ha formado la PPA alterada, ésta origina la formación de depósitos de beta amiloide. El siguiente paso es que los depósitos de beta amiloide formen placas y ovillos en la neurona.

La formación de numerosas placas neuríticas y ovillos neurofibrilares hace que finalmente la neurona deje de funcionar e incluso muera.

Otra versión de la hipótesis de la cascada amiloide es la posibilidad de que haya algo mal en una proteína que se une al amiloide y lo elimina. Esta proteína se denomina APO-E. En el caso de APO-E “buena”, ésta se une al beta amiloide y lo elimina, evitando la aparición de la enfermedad y de la demencia. En el caso de APO-E “mala”, ésta no puede unirse al beta amiloide y no lo elimina de la neurona. Consecuentemente, el beta amiloide se acumula, forma placas y ovillos, la neurona pierde su función y muere.

La evolución de una enfermedad de Alzheimer no tratada es progresiva y descendente, iniciándose con síntomas de memoria muy leves y no diagnosticados, que progresivamente señalan el inicio de un proceso en el núcleo basal de Meynert. Después de tres años de síntomas no específicos se diagnostica la enfermedad, momento en el que el daño al sistema colinérgico se ha extendido al menos a las proyecciones cercanas del núcleo basal, es decir, a la amígdala, al hipocampo y a la corteza entorrinal, y la persona está perdiendo una gran cantidad de independencia funcional. En otros tres a seis años el progreso neurodegenerativo pasa a incluir de manera difusa todo el neocórtex. En esta fase, el paciente está ya internado en una residencia especializada, y en otros tres años más sobrevendrá la muerte.

Los genes que codifican la APO-E se asocian a distintos niveles de riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. Hay tres alelos (o copias) del gen que codifica esta apolipoproteína, denominados E2, E3 y E4.

Así, por ejemplo, un gen en el cromosoma 19 que codifica la APO-E está vinculado a muchos casos de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Por otra parte, la APO-E se asocia al trasporte de colesterol y se relaciona con otras funciones neuronales, incluyendo la reparación, crecimiento y mantenimiento de las vainas de mielina y las membranas celulares. Poseer una o dos copias de E4 aumenta el riesgo de padecer la enfermedad y presentar más depósitos amiloides.

Los casos esporádicos, es decir, no heredados, representan la inmensa mayoría , pero alrededor del 10% son heredados de forma autosómica dominante, y éstos se han investigado intensamente en busca de pistas para comprender el trastorno esporádico. Estos casos esporádicos presentan un inicio inusualmente temprano y se han asociado a mutaciones en tres cromosomas distintos: el 21, el 14 y el 1.

  1. La primera mutación se da en el cromosoma 21, debido a un defecto en el gen de la APP. Recuérdese que el Síndrome de Down es un trastorno en este mismo cromosoma y que prácticamente todas la personas con el síndrome desarrollan la enfermedad de Alzheimer si viven más de 50 años.

  2. La segunda mutación que se sabe asociada a una forma familiar de enfermedad de Alzheimer de inicio rápido se da en el cromosoma 14, en un gen llamado presenilin 1.

  3. La tercera mutación, asociada también a una forma familiar de inicio rápido se da en el cromosona 1, en un gen parecido al anterior llamado presenilin 2.

Otros trastornos que pueden destruir las neuronas colinérgicas y otras neuronas, produciendo, por tanto, una pérdida de memoria. Son:

  • La demencia vascular, anteriormente denominada demencia multiinfarto, se caracteriza por ser una demencia que clásicamente presenta un curso descendente más escalonado, más continuo que el Alzheimer. Está causada por múltiples apoplejías, que dañan lo suficiente el cerebro como para causar demencia y suelen dar lugar también a signos y síntomas neurológicos de tipo focal.

  • La hidrocefalia normotensiva puede causar demencia debido a la dilatación de los ventrículos cerebrales.

  • La enfermedad de Creutzfeld-Jacob (vacas locas) puede causar demencia a partir de una infección viral “lenta” del cerebro.

  • La depresión, puede causar falsa demencia o pseudodemencia, que en muchos casos se puede revertir con antidepresivos.

  • Enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia de los cuerpos de Lewy, infección cerebral por VIH en el SIDA, demencia frontotemporal o enfermedad de Pick, son otras enfermedades relacionadas con la demencia.

Los inhibidores de la colinesterasa como tratamientos para potenciar la memoria o frenar el ritmo de la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer

El funcionamiento neuronal colinérgico es uno de los primeros neurotransmisores que cambian en la enfermedad de Alzheimer, y lo hace radicalmente en el primer año de síntomas, dado que en ese momento el enzima que sintetiza la acetilcolina, la colinacetiltransferasa, puede haber diminuido ya de un 40 a un 90% en la corteza y el hipocampo. El núcleo basal de Meynert también muestra pérdida neuronal progresiva, que se corresponde con la pérdida de la función de la memoria.

El método que se ha revelado más fructífero para estimular en los pacientes con Alzheimer y mejorar su memoria ha sido inhibir la destrucción de acetilcolina mediante la inhibición del enzima acetilcolinesterasa.

En consecuencia se produce un incremento de la acetilcolina.

A los fármacos que potencian la memoria, a veces se les denomina potenciadores cognitivos, y, a veces, agentes promnésicos (por oposición a amnésicos).

Hay evidencias de que los inhibidores de la colinesterasa pueden incluso ralentizar el curso del proceso degenerativo subyacente en algunos pacientes, y por tanto, pueden presentar tres posibles beneficios farmacológicos mediados por la estimulación difusa de los receptores colinérgicos nicotínicos y muscarínicos:

  1. Mejora funcional de la neurotransmisión colinérgica central en las sinapsis colinérgicas, especialmente relevante en el neocórtex.

  2. Protección contra la degeneración neuronal, mediada a través de la activación del receptor nicotínico.

  3. Modificación del proceso de la proteína precursora amiloide mediada a través de la activación del receptor M1.

Donepezilo: actualmente es un tratamiento de primera línea en todo el mundo, puesto que se trata del único agente diario sin hepatotoxicidad significativa y sus efectos secundarios suelen ser gastrointestinales, por lo general, transitorios. Es un agente reversible y selectivo para la acetilcolinesterasa (AChE), que no produce inhibición de la butirilcolinesterasa (BuChE), desarrollado por empresas estadounidenses y japonesas.

Tacrina: Este fue el primer inhibidor colinérgico, pero dado que se trata de una hepatotoxina, ha quedado relegado a tratamiento de segunda línea. Asimismo, debe administrarse cuatro veces al día, resulta difícil de dosificar y presenta varias interacciones farmacológicas. Es de acción rápida, reversible y no selectivo, e inhibe tanto la acetilcolinesterasa como la butirilcolinesterasa.

Rivastigmina: este agente se halla en las últimas fases de desarrollo a cargo de una empresa suiza. Es de acción lenta, seudoirreversible (lo que significa que se revierte al cabo de unas horas), de duración intermedia y selectivo para la acetilcolinesterasa por delante de la butirilcolinesterasa. Parece tener una efectividad comparable al donezepilo.

Metrifonato: este agente se halla en las últimas fases de desarrollo para la enfermedad de Alzheimer, pero ya era conocido para la esquistosomiasis. El mecanismo de acción se basa en el hecho de ser un profármaco de un inhibidor organofosforado, irreversible y de larga duración tanto de la acetilcolinesterasa como de la butirilcolinesterasa. Puede provocar debilidad muscular en algunos pacientes, lo que ha hecho que se reconsideren las dosis y la seguridad en diferentes países.

Fisostigmina: se utiliza por vía intravenosa como inhibidor de la colinesterasa de acción rápida para revertir el envenenamiento colinérgico, y se halla en fase de prueba una formulación de liberación sostenida (LS). Todavía no se han resuelto satisfactoriamente todas las cuestiones de seguridad, náuseas y vómitos, que es necesario resolver antes de iniciar su comercialización.

Galantamina: es un inhibidor de la colinesterasa muy interesante descubierto en la campanilla blanca y el narciso. Es posible que tenga un mecanismo de acción dual, combinando la inhibición de la colinesterasa con acciones nicotínicas directas que causan liberación de acetilcolina. Se están realizando las primeras pruebas en la enfermedad de Alzheimer.

Inhibidores de la colinesterasa: ¿una serie de seis fármacos, o seis agentes únicos?: Pronto tres de los inhibidores de la colinesterasa deberían estar disponibles en todo el mundo para el tratamiento de los trastornos de memoria relacionados con la actividad colinérgica en la enfermedad de Alzheimer. El uso de estos agentes probablemente se extenderá al tratamiento de los trastornos conductuales relacionados con la actividad colinérgica además de los trastornos de la memoria, ya que existe evidencia de que los problemas conductuales en esta enfermedad pueden responder también a la intervención colinérgica.

Aunque hemos preferido hacer hincapié en el deterioro de la memoria, obviamente en este trastorno los deterioros funcionales presentan numerosas dimensiones, a menudo anunciadas por cambios de humor antes de que se produzca el declive cognitivo y de la memoria, con la consiguiente pérdida de independencia funcional, seguida del inicio de los cambios conductuales, y finalmente, motores.

Los inhibidores de la colinesterasa pueden presentar acciones sinérgicas con los antipsicóticos atípicos en la reducción de las alteraciones conductuales. También pueden extenderse a otros usos ajenos a la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, al tratamiento de los trastornos de memoria en otras afecciones, al TDA y al tratamiento del trastorno bipolar.

Los nuevos fármacos difieren principalmente en la farmacología, y en el tipo de selectividad enzimático, lo cual se puede traducir en diferencias en la tolerancia y en las interacciones farmacológicas, antes que en diferencias en cuanto a su eficacia. Actualmente no se conoce el modo en que esas distinciones farmacológicas se traducen en ventajas clínicas o utilidades específicas de un fármaco en lugar de otro, y es probable que no se descubra después de que esos compuestos se hayan usado extensamente en la práctica clínica.

El espectro de los potenciales beneficios potenciadores de la memoria de la clase de agentes terapéuticos constituida por los inhibidores de la colinesterasa: la potenciación colinérgica compensa la pérdida de ACh que se da cuando degeneran las neuronas colinérgicas. La estrategia de compensación colinérgica ha dado lugar a la única terapia fructífera para mejorar la memoria en cualquier trastorno cognitivo, y está específicamente aprobada para tratar los síntomas cognitivos del Alzheimer, sin embargo, presenta limitaciones obvias:

La situación farmacológica ideal es probable que se presente en las primeras fases de la enfermedad, cuando las neuronas postsinápticas y sus receptores colinérgicos en la corteza están todavía intactos, aun cuando el aporte colinérgico presináptico del núcleo basal de Meynert haya degenerado. Pero es difícil de diagnosticar a los pacientes en esta fase.

Otra limitación del método colinérgico de potenciación lo constituye el hecho de que, a medida que avanza la enfermedad, las neuronas postsinápticas del neocórtex degeneran, con lo que desaparecen los objetivos de la acetilcolina.

Como ocurre con muchos agentes psicofarmacológicos, el índice de respuesta media de un grupo grande de pacientes suele ocultar la gama de respuestas exhibidas por los individuos, y dado que no hay forma de predecir quién experimentará las respuestas clínicas más contundentes, sólo el método empírico de ensayo y error en los pacientes individuales puede decir en última instancia a quién ayudarán más estos agentes. Sin embargo, sí se conoce la gama de respuestas, que se resumen como:

Las mejores respuestas a la terapia con un inhibidor de la colinesterasa pueden consistir en una mejora sustancial, lo bastante para ser advertida por el paciente y su cuidador/a a las pocas semanas de inicio del tratamiento. En algunos casos esta notoria mejoría se mantiene durante muchos meses, o bien experimentan un declive de la memoria notablemente más lento de lo esperado.

La respuesta habitual media consiste en que la mejoría es estadísticamente detectable en las pruebas cognitivas, y, quizás, resulta perceptible por el cuidador/a, aunque con frecuencia no por el paciente. Tal respuesta suele durar unos seis meses, y después el funcionamiento cognitivo regresa al punto donde se encontraba antes de iniciar la administración del fármaco. Se trata de una respuesta claramente farmacológica, ya que, si se interrumpe el tratamiento, la función cognitiva decae inmediatamente hasta el nivel que cabría esperar si el paciente no hubiese sido tratado. A partir de ahí, el declive puede darse aproximadamente al mismo ritmo que antes de administrar el fármaco.

Respuesta paliativa puede ser la de no experimentar ninguna mejoría inmediata, sino una ralentización definitiva del ritmo de declive en relación al esperado. Desde luego, algunos pacientes no responden en absoluto, pero resulta totalmente inusual que un paciente empeore con el tratamiento inhibidor de la colinesterasa.

Otros agentes, y agentes futuros, potenciadores cognitivos y de la memoria

La innovación en el área de los potenciadores cognitivos en general, y de la enfermedad de Alzheimer en particular, constituye una de las áreas más activas de la psicofarmacología.

Agentes de eficacia no demostrada o limitada para las demencias Primeras terapias colinérgicas: Los primeros intentos de estimular la acción colinérgica se realizaron utilizando agentes colinérgicos bastante rudimentarios: La colina y la lecitina (fosfatidilcolina), los precursores de la acetilcolina. Numerosos estudios de precursores colinérgicos han producido resultados negativos, que no proporcionan una esperanza significativa de mejoría.

Vasodilatadores cerebrales: Se exploraron inicialmente como tratamientos para la demencia basándose en la hipótesis de que la pérdida cognitiva estaba causada por aterosclerosis de los vasos cerebrales. Sin embargo, ninguna de las estrategias que se utilizaron demostró ser efectiva, y la hipótesis de un déficit de circulación implicado en el proceso de demencia ya no se sostiene. De todos los tratamientos ensayados, los bloqueantes del canal de calcio se utilizan como posibles agentes neuroprotectores y/o potenciadores cognitivos en Europa y Japón.

Potenciadores metabólicos: incluyen la Hidergina, la marca comercial de una mezcla de alcaloides del cornezuelo del centeno y el primer fármaco de este grupo aprobado por la Food and Drug Administration de EEUU, que se comercializó durante un tiempo para el tratamiento de la demencia, aunque no específicamente para las alteraciones de memoria del Alzheimer.

Se consideró un vasodilatador cerebral debido a sus acciones antagonistas alfa adrenérgicas, bastante débiles, que se esperaba que produjesen dilatación de los vasos sanguíneos.

Con posterioridad fue reclasificado como potenciador metabólico por su capacidad de modificar los niveles del segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico (AMPc), debido a la posibilidad que actuase como agonista parcial de los receptores de dopamina, serotonina y norepinefrina. Diversos estudios con dosis altas han mostrado algunos efectos beneficiosos en la demencia, especialmente cuando el deterioro cognitivo es leve, aunque la mejora del estado de ánimo es más marcada que el cambio en el estado cognitivo.

Vitaminas y hormonas: Se han administrado vitaminas y hormonas, como la vitamina B12, la tiamina y el zinc, en el momento en que se han descrito anomalías en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la mayoría de los estudios sobre terapias de sustitución con estos agentes han resultado negativos. Según algunos informes, la planta Gingko biloba puede mejorar el funcionamiento cognitivo, aunque la magnitud del efecto y la generalización del descubrimiento siguen siendo inciertos, como lo son los del efecto de otras plantas medicinales.

La terapia de quelación (eliminación del aluminio en el organismo), actualmente se considera un costoso y elaborado placebo para el tratamiento del Alzheimer.

Fármacos nootropos: Constituyen un grupo de fármacos que poseen la capacidad de mejorar ciertos mecanismos cerebrales que se consideran asociados al rendimiento mental, potenciando la adquisición del aprendizaje y revirtiendo los deterioros de éste en animales de laboratorio. Las principales características hipotéticas de los agentes nootropos, además de potenciar la memoria y el aprendizaje, son:

  • Facilitación del flujo de información entre los dos hemisferios cerebrales.

  • Potenciación de la resistencia del cerebro frente a las agresiones físicas o químicas.

  • Carencia de actividad sedante, analgésica o neuroléptica.

El compuesto nootropo inicial fue el piracetam, pero desde entonces se han desarrollado varios más, como el pramiracetam, el oxiracetam y el aniracetam. Algunos datos sugieren que pueden ser útiles en la mejora de la memoria, del estado de ánimo o del funcionamiento conductual en los pacientes con demencia senil leve o moderada, pero no en los pacientes con demencia grave.

Estrategias de investigación sobre el deterioro cognitivo de la memoria asociado a la edad, el deterioro cognitivo leve y el tratamiento presintomático o sintomático de la enfermedad de Alzheimer: Si vivimos lo bastante, ¿padeceremos todos demencia? ¿es peligroso el envejecimiento para nuestras neuronas colinérgicas? Más de la mitad de los residentes ancianos que viven en comunidad padecen un deterioro de la memoria y habitualmente presentan cuatro quejas en relación a su capacidad anterior:

  1. Para recordar nombres

  2. Para encontrar la palabra correcta

  3. Para recordar dónde están situados los objetos

  4. Para concentrarse

Cuando tales quejas se dan en ausencia de demencia o depresión, se llama deterioro cognitivo asociado a la edad. Por fortuna, no parece que la mayoría de las personas que experimentan estos trastornos pasen a desarrollar Alzheimer; pero sí hay un gran interés en el reconocimiento y prevención de la progresión en quienes sí están destinados a padecer la enfermedad.

Aun suponiendo que se puedan abordar todos los aspectos metodológicos, se están utilizando una serie de nuevos agentes psicofarmacológicos para comprobar varias hipótesis interesantes.

  • En primer lugar, se están administrando inhibidores de la colinesterasa, para ver si éstos pueden evitar o retrasar el inicio de la demencia.

  • También los estrógenos en las mujeres, ya que pueden ser un factor neurotrófico.

  • Los agentes antiinflamatorios, que parecen disminuir la incidencia de la enfermedad, evitando que el proceso inflamatorio provocado por el depósito amiloide produzca un mayor daño neuronal, y de esta manera detener el proceso degenerativo.

  • La vitamina E, “barrrendero” de radicales libres

  • El deprenil, un potencial neuroprotector e inhibidor de la monoamino-oxidasa B.

Una variante teórica de esta estrategia consiste en utilizar agentes neuroprotectores, como los antagonistas del glutamato, para interrumpir un teórico proceso oxcitotóxico en el Alzheimer.

Otras estrategias de investigación para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias Estrategias colinérgicas (inhibición, pero no de la colinesterasa): otro método que hasta ahora sólo ha obtenido un éxito limitado consiste en intervenir selectivamente en los receptores colinérgicos con un agonista colinérgico. Varios agonistas se encuentran en fase de investigación, especialmente agonistas del receptor colinérgico M1. También se están probando diversos agonistas nicotínicos, sugeridos por varios estudios epidemiológicos que han descubierto un menor riesgo de Alzheimer en fumadores.

Otra posibilidad más es la de desarrollar un agente que pueda liberar acetilcolina, quizás a través de bloquear los canales de potasio. Pero, este método depende totalmente de que todavía queden terminales nerviosos colinérgicos presinápticos, y en consecuencia, sólo puede resultar eficaz en las primeras etapas de la enfermedad.

Alteración de la proteína precursora amiloide o la biosíntesis de APO-E: La terapia actual está inspirada en la posibilidad de que alterar la síntesis de PPA o de APO-E podría modificar el depósito de beta amiloide y evitar la evolución progresiva de la enfermedad de Alzheimer. Actualmente no es posible la inhibición directa de la expresión génica para la biosíntesis de esas proteínas.

Neuropéptidos: se sabe que diversos sistemas de neurotransmisores neuropeptídicos están alterados en la enfermedad de Alzheimer, incluyendo la somatostanina, el factor liberador de la corticotropina, el neuropéptido Y y la sustancia P. Los tratamientos basados en esta hipótesis no han resultado efectivos.

Factores de crecimiento: El factor de crecimiento nervioso es el prototipo, con especial potencial para actuar sinérgicamente con la terapia colinérgica, dado que sus receptores están localizados principalmente en neuronas colinérgicas y se encuentra presente en niveles relativamente altos en el prosencéfalo basal.

Sin embargo, existen peligros potenciales: la posibilidad de un “brote” inadecuado de dendritas y del correspondiente crecimiento de fibras erróneas y un amenazador incremento del ARNm para la proteína precursora amiloide PPA, lo que podría causar una mayor formación de placas y ovillos.

Transplantes: La hipótesis de que el implante de tejido neuronal sano pueda favorecer la regeneración y devolver la función al cerebro dañado proviene de experimentos en animales utilizando tejidos fetales de SNC, de los nervios periféricos y de células en cultivo. En el momento actual se trata de un campo de investigación sumamente teórico, sin aplicaciones clínicas y que implica numerosas cuestiones éticas.

Futuras quimioterapias combinadas para trastornos asociados con alteración cognitiva y pérdida de memoria: No es probable que el futuro tratamiento para la enfermedad de Alzheimer consista en un único fármaco que actúe mediante un solo mecanismo farmacológico. A pesar de los incentivos económicos para desarrollar un único tratamiento y de los incentivos metodológicos para estudiar los fármacos de uno en uno, parece probable que un trastorno con alteraciones cognitivas y de la memoria, alteraciones de conducta y un componente degenerativo requerirá algún tipo de combinación de fármacos.