05. Psicofarmacología de la atención y de la memoria

Cada vez se utilizan más los agentes farmacológicos para potenciar la cognición. Algunos de los agentes que potencian la cognición, como los antidepresivos y los antipsicóticos atípicos, se cree que actúan mejorando síndromes que primordialmente no se clasifican como trastornos cognitivos Aquí revisaremos los agentes farmacológicos que potencian la cognición en aquellos trastornos en los que los rasgos cognitivos ocupan un papel destacado, a saber: la potenciación de la atención con estimulantes y la potenciación de la memoria con inhibidores de la colinesterasa.

Potenciación de la atención

La dopamina, la norepinefrina y la neurofarmacología de la atención

Las catecolaminas neurotransmisoras dopamina y norepinefrina son aquellas cuyo papel está mejor documentado en la atención, la concentración y otras funciones cognitivas asociadas, como la motivación, el interés y las tareas de aprendizaje que dependen de una estimulación adecuada, aunque también de una adecuada concentración.

Con respecto a la norepinefrina, se destaca la importancia de las vías noradrenérgicas prefrontales en el mantenimiento y concentración de la atención, así como en la mediación de la energía, la fatiga, la motivación y el interés.

También se ha subrayado el papel de la proyección dopaminérgica mesocortical en la mediación de las funciones cognitivas como la fluidez verbal, el aprendizaje en serie, la vigilancia en el funcionamiento ejecutivo, el mantenimiento y concentración de la atención, el establecimiento de prioridades conductuales y la modulación de la conducta en función de las señales sociales.

Todas estas cuestiones se relacionan con el modo en que se altera la atención en la depresión, la esquizofrenia, el TDA, Alzheimer y diversas demencias.

Aunque el estado de arousal o activación se caracteriza por un incremento de la dopamina y de la norepinefrina, y que la falta de atención refleja deficiencias en dichos neurotransmisores, es cierto sólo en parte. Un exceso de algo que es bueno, como la DO o la NE, puede llevar al deterioro del rendimiento cognitivo. Un “hiper-arousal” puede asociarse a la imposibilidad de concentrarse, en vez de a un aumento de la capacidad de atención.

Trastorno por déficit de atención

Aunque existen numerosos trastornos de atención, que van desde la falta de sueño apropiado o de motivación en una personal normal hasta los efectos secundarios de una medicación, pasando por toda una serie de trastornos psiquiátricos y cognitivos, nos ocuparemos aquí del TDA, el trastorno de atención para el que se da un mayor uso de medicaciones estimulantes como agentes terapéuticos.

Los criterios diagnósticos para el tipo “desatento” del TDA en adultos y niños, debe incluir al menos seis síntomas de desatención, que duren, como mínimo, seis meses. Dichos síntomas incluyen:

  • Que, con frecuencia, el individuo deje de prestar atención a diversos detalles o cometa errores en las tareas escolares, el trabajo u otras actividades.

  • Que, con frecuencia, el individuo tenga dificultades para mantener la atención en actividades lúdicas.

  • Que, con frecuencia, el individuo dé la impresión de no escuchar cuando se le habla directamente Que, con frecuencia, el individuo no siga las instrucciones que se le dan hasta el final y no termine los deberes escolares, los quehaceres domésticos o las tareas laborales(y que ello no se deba a una conducta de oposición o al hecho de que no ha entendido las instrucciones).

  • Que, con frecuencia, el individuo tenga dificultades para organizar sus tareas y actividades.

  • Que, con frecuencia, el individuo evite, o se muestre renuente a emprender tareas que requieran esfuerzo mental continuado.

  • Que, con frecuencia, el individuo pierda cosas necesarias para sus tareas o actividades.

  • Que, con frecuencia el individuo se distraiga son facilidad con estímulos externos.

  • Que, con frecuencia, el individuo se olvide de realizar actividades cotidianas.

  • Algunos síntomas de deterioro presentes antes de los 7 años.

Estos síntomas de desatención podrían indicar una disfunción dopaminérgica y/o noradrenérgica en áreas críticas de la corteza cerebral que controlan la cognición.

Los estimulantes prodopaminérgicos/pronoradrenérgicos como potenciadores de la atención

Los agentes más comunes utilizados para potenciar la atención en el TDA son los estimulantes metilfenidato y D-anfetamina. Otros estimulantes eficaces no se utilizan debido a su hepatotoxicidad o potencial abuso.

El metilfenidato y la D-anfetamina actúan predominantemente liberando dopamina de los terminales dopaminérgicos presinápticos. Estos agentes no sólo bloquean el transportador de dopamina, sino que de hecho pueden invertir su dirección y hacer que la dopamina retroceda alejándose del terminal nervioso.

El metilfenidato parece actuar con menos rapidez, pero su efecto dura más que el de la D-anfetamina.

Otra forma de anfetamina llamada L-anfetamina, libera la norepinefrina además de la dopamina, mediante un mecanismo similar. Algunos pacientes responden mejor a una mezcla de sales de D,L- anfetamina que a la D- anfetamina pura, debido quizás a la acción benéfica de la norepinefrina.

Hiperactividad e impulsividad asociadas a desatención

El análisis del TDA no sería completo sin mencionar que estos pacientes con frecuencia experimentan también problemas de hiperactividad y de control de impulsos, caracterizados por al menos seis de los síntomas siguientes:

Síntomas de hiperactividad

  1. Que, con frecuencia, el individuo manifieste movimientos nerviosos de manos o pies, o se revuelva en el asiento.

  2. Que, con frecuencia, el individuo abandone el asiento en clase o en otras situaciones en las que se espera que uno permanezca sentado.

  3. Que, con frecuencia, el individuo deambule de forma excesiva en situaciones en las que ello resulta inapropiado (en los adolescentes o adultos se puede limitar a una sensación subjetiva de desasosiego).

  4. Que, con frecuencia, el individuo experimente dificultades para participar en actividades de ocio tranquilamente.

  5. Que, con frecuencia, el individuo “no pare” o actúe como “si le dieran cuerda”.

  6. Que, con frecuencia, el individuo hable en exceso.

Síntomas de impulsividad

  1. Que, con frecuencia, el individuo responda con precipitación antes de que se haya acabado de formular la pregunta.

  2. Que, con frecuencia, el individuo experimente dificultades para esperar su turno.

  3. Que, con frecuencia, el individuo interrumpa o importune a otros en diferentes actividades.

Los síntomas de hiperactividad e impulsividad en este trastorno no parecen estar mediados por las mismas vías dopaminérgicas y noradrenérgicas que median en el TDA.

Se han manifestado algunas observaciones clínicas inesperadas después de varias décadas de tratar pacientes con TDA con estimulantes potencialmente susceptibles de crear dependencia. Es decir, los sistemas dopaminérgicos de dichos pacientes no se comportan necesariamente como los de los otros individuos cuando se exponen al tratamiento crónico con estimulantes

La hiperactividad motora está mediada por la actividad dopaminérgica en la vía nigroestriada. La impulsividad se puede ver inhibida por el aporte glutamatérgico inhibidor cortical que pasa a través del cuerpo estriado. Aunque en esta vía el aumento de la dopamina con estimulantes (p.e.: anfetaminas y cocaína) puede dar lugar a un incremento en la conducta motora y a una mayor impulsividad en los sujetos normales, en los pacientes con TDA, paradójicamente, puede tener un efecto calmante motor y producir una reducción de impulsividad conductual.

Por otra parte, los pacientes con TDA muestran pocas evidencias o ninguna en absoluto de tolerancia o necesidad de aumentar las dosis con el tiempo, mientras que otras personas que utilizan estimulantes suelen necesitar dosis cada vez más elevadas para lograr la potenciación de la atención.

Otra diferencia más es que en los pacientes con TDA, curiosamente, se dan pocas evidencias o ninguna en absoluto del fenómeno de la “tolerancia inversa” o sensibilización que se observa en las personas que abusan de la anfetamina y la cocaína, y que provoca psicosis y abuso de estimulantes.

Por otra parte, entre muchos médicos existe también el sentimiento de que el TDA se diagnostica en exceso y los estimulantes se prescriben también en exceso.

Nuevos avances en la potenciación de la atención

Los estabilizadores del ánimo y los antipsicóticos atípicos pueden resultar útiles en los pacientes en los que no se produce una respuesta suficiente a los estimulantes, a los agonistas adrenérgicos alfa 2 o al bupropion, especialmente si se trata de pacientes con trastorno bipolar mal diagnosticados o en los que se da un trastorno bipolar comórbido.

Otros antidepresivos como la venlafaxina pueden ser muy útiles en algunos casos, y, podría ser prudente probar la reboxetina, aunque la experiencia en este método es escasa.

Potenciación de la memoria

La acetilcolina y la neurofarmacia de la memoria

La memoria es obviamente una de las funciones más complejas del cerebro, y en última instancia, abarca muchas vías neuronales y muchos sistemas de neurotransmisores. Sin embargo, actualmente sabemos que determinados trastornos interrumpen específicamente la neurotransmisión colinérgica, y que los nuevos agentes pueden potenciar la memoria en los pacientes con dichos trastornos.

Síntesis de la acetilcolina: La acetilcolina (ACh) es un importante neurotransmisor que se forma en las neuronas colinérgicas a partir de dos precursores: la colina y el acetil coenzima A (AcCoA). La colina se obtiene a partir de la alimentación y de fuentes intraneuronales, y el AcCoA se sintetiza a partir de la glucosa en las mitocondrias de la neurona. Estos dos sustratos interactúan con el enzima colinacetiltransferasa (ChAT) para producir el neurotransmisor ACh.

Destrucción y eliminación de la acetilcolina: La ACh es destruida por un enzima denominado acetilcolinesterasa (AChE), que convierte la ACh en productos inactivos, y que es uno de los dos enzimas colinesterasa capaces de descomponer la ACh. El otro es la butirilcolinesterasa (BuChE). Aunque ambas pueden metabolizar la acetilcolina, son bastante distintas en cuanto que están codificadas por genes diversos y poseen distribuciones tisulares y patrones de sustrato diferentes. Además la inhibición de estos dos enzimas puede producir distintos efectos clínicos.

La acetilcolina es destruida de forma demasiado rápida y completa por la AChE para que siga estando disponible para ser transportada de nuevo a la neurona presináptica, pero la colina que se forma a partir de su descomposición sí puede ser transportada nuevamente al terminal nervioso colinérgico presináptico mediante un transportador similar al de otros neurotransmisores. Una vez en el terminal nervioso presináptico, esta colina se puede reciclar mediante la síntesis de acetilcolina.

Receptores de acetilcolina: existen numerosos receptores de ACh, de los que los principales subtipos son:

  • Receptores colinérgicos nicotínicos. Son canales iónicos de acceso controlado por ligando, de inicio rápido y excitadores; y son estimulados por el alcaloide del tabaco nicotina y bloqueados por el curare.

  • Receptores colinérgicos muscarínicos. Ligados a la proteína G, pueden ser excitadores o inhibidores; y son estimulados por el alcaloide de los hongos muscarina y bloqueados por la atropina, la escopolamina y otros anticolinérgicos conocidos.

Tanto los receptores nicotínicos como los muscarínicos se dividen a su vez en numerosos subtipos de receptores, de los cuales los más conocidos son los muscarínicos. Quizá el subtipo postsináptico M1 de receptor muscarínico sea el receptor clave que media en las funciones de memoria ligadas a la neurotransmisión colinérgica en los sitios de la corteza cerebral.

Hipótesis de la deficiencia colinérgica en la amnesia: Numerosas investigaciones han mostrado que la deficiencia en el funcionamiento colinérgico está ligada a una alteración de la memoria, especialmente de la MCP. Los estudios realizados tanto con animales como con humanos han demostrado que el núcleo basal de Meynert, situado en el prosencéfalo basal, es el centro cerebral más importante para las neuronas colinérgicas cuyos axones se proyectan al hipocampo y a la amígdala, y a todo el neocórtex.