06. Psicofarmacología de los trastornos de la recompensa y abuso de drogas

Desgraciadamente, también se puede abusar de las sustancias psicotrópicas, y ello ha provocado importantes problemas de salud pública en todo el mundo.

Nuestro enfoque del problema consistirá en analizar cómo el uso no terapéutico, el abuso a corto plazo (intoxicación) y las complicaciones del abuso a largo plazo afectan a la neurotransmisión química.

Terminología del uso y el abuso de sustancias psicoactivas y de la recompensa

Definición de términos utilizados

  • Abuso: Autoadministración, de manera no aprobada culturalmente, de cualquier fármaco o droga que produzca consecuencias adversas.

  • Adicción: Un patrón conductual de abuso de fármacos o drogas que se caracteriza por una dependencia apremiante respecto al uso de una sustancia (uso compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer tras su interrupción.

  • Dependencia: El estado fisiológico de neuroadaptación producido por la administración repetida de una sustancia, que necesita de una administración continuada para evitar el síndrome de abstinencia.

  • Refuerzo: La tendencia de una sustancia que produce placer a autoadministración repetida.

  • Tolerancia: Se ha desarrollado tolerancia cuando, tras su administración repetida, una dosis dada de un fármaco o droga produce un efecto cada vez menor, o, inversamente, cuando se tienen que administrar dosis progresivamente mayores para obtener los efectos observados con el uso inicial.

  • Tolerancia y dependencia cruzadas: La capacidad de una sustancia de suprimir las manifestaciones de dependencia física producidas por otra y la capacidad de mantener el estado de dependencia física.

  • Abstinencia o síndrome de abstinencia: Las reacciones psicológicas y fisiológicas ante la interrupción brusca de una sustancia que produce dependencia.

  • Recaída: La reaparición, tras la interrupción de un tratamiento médico efectivo, de la afección original que sufría el paciente.

  • Rebote: La expresión exagerada de la afección original que a veces experimentan los pacientes inmediatamente después de la interrupción de un tratamiento efectivo.

Diferencia entre uso y abuso

Los usos aprobados de cada fármaco se han definido siempre en el marco de cada cultura, y en consecuencia, difieren de unas culturas a otras y tienden a cambiar a medida que los hacen dichas culturas a lo largo del tiempo. Cuando una sustancia se utiliza de una forma diferente que difiere del uso aprobado, se habla de abuso. En consecuencia, los conceptos de uso y abuso de fármacos o drogas vienen definidos por una cultura determinada, y no por un mecanismo psicofarmacológico. Resulta más fácil definir y reconocer las consecuencias psicofarmacológicas adversas a la administración de sustancias que llegar a un consenso acerca de qué constituye la “no aprobación cultural”.

Para el cerebro, poco importa cómo definan las diversas sociedades el uso frente al mal uso, y en nuestro análisis de las reacciones agudas de los agentes psicotrópicos haremos hincapié en cómo se ven afectados los mecanismos psicofarmacológicos en función de la cantidad (dosis) de la sustancia que es autoadministrada y de la frecuencia de su autoadministración. Cuando la neurotransmisión química del cerebro se ve afectada hasta tal punto de que la conducta de los individuos adopta una forma peligrosa para sí mismos y para los demás, produciendo un deterioro o una aflicción clínicamente significativos, se considera que se ha atravesado el umbral del mero uso y se puede hablar de abuso (DSM-IV).

Refuerzo y recompensa son los términos que explican, en parte, por qué los individuos abusan repetidamente de una sustancia; a saber, el hecho de que las sustancias de abuso presenten diversas propiedades reforzantes, lo que suscita su repetida autoadministración. Se cree que la base neuroquímica del refuerzo depende de las diversas sustancias en la neurotransmisión, y se relaciona con lo que ocurre en el cerebro cuando se da una intoxicación con ese fármaco o droga. Éste es un síndrome reversible específico de cada sustancia, y caracterizado por una conducta inadaptada, clínicamente significativa, o por cambios psicológicos debidos a las acciones de la sustancia sobre la neurotransmisión.

Los síntomas de intoxicación abarcan desde la agresión hasta diversos cambios en el estado de ánimo, un deterioro cognitivo o una alteración de la capacidad de juicio, pasando por un deterioro del funcionamiento laboral.

Adicción, dependencia, rebote y abstinencia

Con frecuencia se suelen confundir adicción y dependencia. Normalmente el término adicción alude a un patrón conductual de abuso de drogas caracterizado por una dependencia apremiante respecto del uso de una sustancia (uso compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer tras su interrupción. La dependencia es un estado fisiológico de neuroadaptación producido por la administración repetida de una sustancia, de forma continuada para evitar el síndrome de abstinencia.

Cuando un fármaco ocasiona dependencia y el individuo continúa tomándolo, pueden suceder varias cosas:

  • Dependencia cruzada: La capacidad de una sustancia de mantener el estado físicamente dependiente Tolerancia: Cuando tras su administración repetida, una dosis dada de una sustancia produce un efecto menor, o inversamente, cuando se tienen que administrar dosis progresivamente mayores para obtener los efectos observados con el uso inicial.

  • Tolerancia cruzada: La capacidad de una sustancia de suprimir las manifestaciones de dependencia física producidas por otra.

En cambio, cuando un fármaco produce dependencia y el individuo deja de tomarlo repentinamente, pueden ocurrir dos cosas:

  1. Abstinencia: Término que se utiliza para designar las reacciones psicológicas y fisiológicas adversas que aparecen ante la interrupción brusca de una sustancia (droga o fármaco en un uso médico) que produce dependencia. Se caracteriza por el “craving” (deseo imperioso de ingerir la sustancia), disforia y signos de hiperactividad del SN simpático.

  2. Rebote: Es lo que ocurre cuando se da tolerancia en pacientes que han tomado una sustancia (normalmente un fármaco de uso médico aprobado), cuya administración se detiene posteriormente de forma repentina: los síntomas reaparecen de forma exagerada.

Dependencia es un término que no se utiliza con frecuencia fuera del ámbito de la psicofarmacología, pero que de hecho, constituye un rasgo clave de muchas medicaciones antihipertensivas, hormonas y otros medicamentos médicos (los hipertensivos, si se suprimen bruscamente pueden causar un efecto rebote y provocar un aumento de la presión arterial mayor que la inicial, pero los pacientes no son adictos a los hipertensivos, aunque sí dependientes de ellos, y no sufren síndrome de abstinencia. No ocurre lo mismo con las benzodiacepinas).

Desintoxicación

La desintoxicación es la lenta disminución en la administración de una sustancia que ha causado dependencia y que causaría síndrome de abstinencia se suprimiera demasiado bruscamente. La desintoxicación puede lograrse bien con la retirada lenta de la misma sustancia que ha producido la dependencia, o bien, sustituyéndola por una sustancia que presente dependencia cruzada y posea un mecanismo de acción farmacológica similar. En ambos casos se realiza de forma lenta para que los mecanismos neuroadaptativos de dependencia puedan readaptarse durante la disminución de la dosis, y por tanto prevenir los síntomas de abstinencia. También puede prevenir un rebote, aunque en este caso se habla de supresión gradual, no de desintoxicación.

Diferencia entre rebote y recaída

También es importante establecer una distinción entre rebote y recaída, ya que estos dos términos se confunden constantemente. La recaída se refiere a la aparición de los síntomas de la enfermedad cuando se interrumpe un tratamiento médico efectivo. En la recaída se presupone una afección médica subyacente para la que se administró el fármaco, y por tanto, un uso médicamente legítimo. Por ejemplo: a los pacientes diabéticos insulinodependientes, si se les quitase la insulina repentinamente, la glucosa volvería a sus niveles anteriores al tratamiento, sufrirían una recaída, no un rebote. Sin embargo, los pacientes con pánico tratados con benzodiacepinas, también dependientes de las benzodiacepinas (no adictos), si se les suprimen éstas pueden experimentar un rebote de los ataques de pánico más frecuentes y graves que los originales; mientras que si se suprimen lentamente pueden sufrir una recaída. Por otra parte, estos pacientes no han desarrollado síntomas de abstinencia sólo por experimentar ataques de pánico después de suprimir las benzodiacepinas. Sin embargo, sí desarrollan insomnio, irritabilidad, convulsiones y agitación, y ninguno de ellos estaba presente en los ataques de pánico originales, eso significa que sí han desarrollado síntomas de abstinencia.

La vía dopaminérgica mesolímbica y la psicofarmacología de la recompensa

Se ha planteado la hipótesis de que la vía final común del refuerzo y la recompensa en el cerebro es la vía dopaminérgica mesolímbica. Algunos consideran que ésta constituye el “centro del placer” del cerebro y que la dopamina es el “neurotransmisor del placer”. Hay muchas formas naturales de desencadenar la liberación de dopamina por parte de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, que van desde los logros intelectuales hasta los logros atléticos, pasando por disfrutar de una sinfonía o experimentar un orgasmo.

A veces se les denomina “clímax naturales”. Entre los inputs de la vía mesolímbica que median estos clímax naturales se incluye la más asombrosa “farmacia” de sustancias de origen natural, que van desde la propia morfina / heroína del cerebro (endorfinas) hasta la propia marihuana del cerebro (anandamida), pasando por la nicotina cerebral (acetilcolina) y las propias cocaína y anfetamina del cerebro (la misma dopamina)

Las numerosas sustancias psicotrópicas de abuso que se dan en la naturaleza también presentan una vía final común que hace que la vía mesolímbica libere dopamina, a menudo de forma más explosiva y agradable de la que se da naturalmente. Estas sustancias ignoran a los propios neurotransmisores del cerebro y estimulan directamente a los propios receptores cerebrales para esas sustancias, provocando la liberación de dopamina.

Sin embargo, y a diferencia inyección de dopamina en furiosamente aún más droga la preocupación del individuo del clímax natural, el placer inducido por una droga causa tal portentosa los sitios dopaminérgicos límbicos postsinápticos D2 que éstos ansían para reponer la dopamina una vez aquélla deja de funcionar, lo que provoca por encontrar más droga, con lo que se desencadena un circulo vicioso.

Dado que parece haber un rango óptimo en el que la estimulación de los receptores D2 por el sistema dopaminérgico es reforzante, el riesgo de caer en el abuso de una sustancia puede depender de cuántos receptores tenga la persona en cuestión.

  • Pocos receptores: primero, el propio sistema de gratificación del individuo ya no funciona demasiado bien y ello podría predisponerles a seguir probando drogas como medio de compensar su propia activación, naturalmente reducida, de los circuitos dopaminérgicos. La sustancia no causará demasiado efecto al principio, pero se hará más y más gratificante conforme se aumente la dosis.

  • Muchos receptores: tomar dicha sustancia les resultará aversivo, y no querrán probarla de nuevo.

De hecho, diversos estudios con alcohólicos, adictos a la cocaína y a la anfetamina, muestran que una baja respuesta inicial a una droga predice un elevado riesgo de posterior abuso, mientras que una elevada respuesta inicial a una droga predice un bajo riesgo de abuso.

Estimulantes: cocaína y anfetamina

La cocaína tiene dos propiedades: es tanto un anestésico local (caína) como un inhibidor de los transportadores de la monoamina, especialmente de la dopamina. Su principal mecanismo de acción consiste en bloquear la recaptación y causar la liberación de monoaminas (DA y también 5HT y NE) expulsando el neurotransmisor de la neurona sináptica a través de los transportadores monoaminérgicos.

Según la dosis, tiene unos efectos:

  • A dosis más altas: efectos indeseables como temblor, labilidad emocional, intranquilidad, irritabilidad, paranoia, pánico y conductas estereotipadas repetitivas.

  • A dosis todavía más elevadas: ansiedad intensa, paranoia y alucinaciones.

  • En sobredosis: insuficiencia cardíaca aguda, apoplejía y convulsiones.

  • Intoxicación repetida: adaptaciones complejas del sistema dopaminérgico, incluyendo tanto la tolerancia como el fenómeno opuesto, llamado sensibilización o tolerancia inversa. En estos casos causa una reacción conductual que puede adoptar la forma de psicosis paranoide aguda, prácticamente indistinguible de la esquizofrenia paranoide (la principal hipótesis de la esquizofrenia es un exceso de actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica).

La cocaína produce también efectos a más largo plazo, posiblemente debidos a otros tipos de adaptaciones de desensibilización, más tradicionales, de los receptores dopaminérgicos. Como los adictos utilizan la cocaína durante períodos de tiempo más largos, sus receptores dopaminérgicos se desensibilizan (se regulan a la baja) en la medida que se adaptan a la exposición crónica. Después de varios episodios consecutivos de intoxicación seguidos por abstinencia, median en la aparición de un síndrome de abstinencia cada vez más molesto.

Existe la experiencia subjetiva de que, después de la euforia, surge una sensación de “hundimiento”, caracterizada por el ansia de más cocaína y acompañada de agitación y ansiedad, que dan paso a la fatiga, la depresión, el agotamiento, la hipersomnolencia y la hiperfagia. Si después de varios días no se ingiere otra dosis de cocaína, el sujeto puede experimentar otros signos de abstinencia, incluyendo la anergia, la anhedonia y un ansia exacerbada de cocaína.

Esta situación imita los signos del trastorno depresivo mayor. Las intervenciones encaminadas a rellenar los depósitos de dopamina y a readaptar la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos serían teóricamente útiles para el adicto dependiente de la cocaína que ha desarrollado tanto tolerancia como tolerancia inversa a esta sustancia. Sin embargo, frecuentemente la intervención más útil consiste en permitir al propio sistema dopaminérgico que se recupere por sí mismo con el tiempo, lo que requiere la abstinencia del adicto durante el tiempo sufuciente como para que el sistema se reponga. Obviamente, a menudo esto no resulta factible ni es deseado siquiera por el adicto. En el futuro es posible que se disponga de una “cocaína inversa” con fines terapéuticos. Otra posibilidad terapéutica para los adictos a esta sustancia en el futuro serían los anticuerpos de la cocaína.

Las anfetaminas, especialmente la D-anfetamina y la metanfetamina, tienen potentes efectos farmacológicos en la neurona dopaminérgica. Su acción predominante es liberar dopamina, aunque también tienen acciones liberadoras más débiles en las sinapsis noradrenérgicas, y algunos derivados de la anfetamina liberan también serotonina.

Recientemente se ha descubierto un nuevo sistema de neurotransmisores, denominado péptidos transcritos regulados por la cocaína y la anfetamina (CART). Se trata de un sistema neurotransmisor peptídico, identificado primero como un ARNm (transcrito), que se incrementa tras la administración de estas sustancias y que probablemente desempeñan un papel en el abuso de drogas y en el control de estrés y el comportamiento alimentario. Sus receptores podrían ser uno de los objetivos de futuras terapias para el abuso de drogas.

Los efectos clínicos de la anfetamina y sus derivados son muy parecidos a los de la cocaína, si bien la euforia que producen puede ser menos intensa, aunque de más larga duración. Los signos de intoxicación, toxicidad, sobredosis, sensibilización por producción de una psicosis paranoide aguda y síndrome de abstinencia causados por las anfetaminas son similares a los que se han descrito antes para la cocaína.

Alucinógenos, drogas de diseño y fenciclidina

Alucinógenos

Los alucinógenos son un grupo de agentes que producen una intoxicación, a veces llamada “viaje”, asociada a cambios en las experiencias sensoriales que incluyen ilusiones visuales y alucinaciones, una percepción acrecentada de los estímulos externos y una conciencia también acrecentada de los pensamientos y estímulos internos. Estas alucinaciones se producen con un nivel claro de conciencia y en ausencia de confusión, y pueden ser:

  • Psicodélicas: experiencia subjetiva de que, debido a una percepción sensorial intensificada, la propia mente se expande, o de que uno se halla en armonía con la humanidad o con el universo y experimenta algún tipo de experiencia religiosa.

  • Psicotomimético: imita un estado de psicosis, aunque la similitud entre un viaje y la psicosis es, en el mejor de los casos, superficial. Los estimulantes como la cocaína y la anfetamina imitan mucho más genuinamente la psicosis.

La intoxicación por alucinógenos incluye ilusiones visuales; “estelas” visuales en las que la imagen se difumina en haces como si se moviera a lo largo de una trayectoria; macropsia y micropsia; labilidad emocional y del estado de ánimo; ralentización subjetiva del tiempo; la sensación de que se oyen los colores y de que se ven los sonidos; intensificación de la percepción del sonido; despersonalización y desrealización. Todos estos efectos se pueden experimentar manteniendo un estado de plena vigilia y lucidez.

Otros cambios pueden incluir deterioro de la capacidad de juicio, miedo a volverse loco, ansiedad, náuseas, taquicardia, aumento de la presión arterial y aumento de la temperatura corporal. No resulta sorprendente si se compara con la lista de síntomas de un ataque de pánico, que la intoxicación por alucinógenos pueda provocar lo que se percibe como un ataque de pánico, que a menudo se denomina un “mal viaje”.

A medida que progresa la intoxicación, se puede experimentar un estado de confusión aguda denominado delirium, en el que el drogadicto se encuentra desorientado y agitado, que puede evolucionar más, llegando a una psicosis declarada, con alucinaciones y paranoia.

Entre las clases de los alucinógenos comunes se incluyen:

  • Indolalquilaminas: se parecen a la serotonina y los clásicos son el LSD (dietilamida del ácido lisérgico), la psilocibina y el DMT (dimetiltriptamina).

  • Fenilalquinaminas: se parecen a la norepinefrina y a la dopamina y también están relacionados con la anfetamina. Son la mescalina, DOM (2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina) y otros.

  • Drogas de diseño: MDMA (3,4-metilen-dioximetanfetamina). Es un potente liberador de serotonina que puede llegar a destruir los terminales axónicos de serotonina. Estas drogas son estimulantes o alucinógenas y producen un estado subjetivo a veces denominado “éxtasis”, que es también como los adictos denominan simplemente a la MDMA. Entre los efectos se incluyen euforia, desorientación, confusión, incremento de la sociabilidad y una sensación de mayor empatía y discernimiento personal.

Los fármacos alucinógenos, además de la MDMA, tienen en común que interactúan como agonistas parciales de los receptores de 5HT2A en los sitios neuronales postsinápticos serotoninérgicos.

Los alucinógenos pueden producir una increíble tolerancia, a veces tras una sola dosis. Otra dimensión peculiar del abuso de los alucinógenos es la producción de flash-backs, es decir, la recurrencia espontánea de algunos de los síntomas de intoxicación, que duran desde unos pocos segundos hasta varias horas, en ausencia de una administración reciente de estas sustancias. Esto puede ocurrir días o meses después de la última experiencia con la droga, y al parecer hay una serie de estímulos ambientales que podrían precipitarlo. Se desconoce cuál es el mecanismo psicofarmacológico que subyace a los flash-backs, pero su fenomenología sugiere la posibilidad de una adaptación neuroquímica del sistema serotoninérgico y de sus receptores, relacionada con la tolerancia inversa e increíblemente duradera. También es posible que sean una forma de condicionamiento emocional.

Feniciclina

Se desarrollo originariamente como anestésico, pero resulto inaceptable para ese uso debido a que inducía una peculiar experiencia psicotomimética/alucinatoria. Su análogo, la ketamina, relacionada con ella por su estructura y mecanismo de acción, todavía se usa como anestésico. Aunque la experiencia psicotomimética/alucinatoria es mucho menor, algunas personas abusan de la ketamina, considerada una de las “drogas de discoteca” y a la que, a veces se la denomina “K especial”. La feniciclina produce una profunda analgesia, amnesia, delirium, efectos tanto estimulantes como depresores, marcha tambaleante, lenguaje farfullante y una peculiar forma de nistagmo (nistagmo vertical). Un grado mayor de intoxicación puede causar catatonia (excitación alternada de estupor y catalepsia), alucinaciones, delirios, paranoia, desorientación y pérdida de la capacidad de juicio. La sobredosis puede comportar coma, temperatura extremadamente alta, convulsiones y destrucción muscular (rabdomiolisis).

El sitio de la PCP es un sitio modulador del canal iónico en el complejo receptor de glutamato NMDA, canal de calcio, que puede bloquear dicho canal y evitar que el calcio penetre en su interior como respuesta al glutamato. Esto puede tener un efecto neuroprotector a dosis muy altas y sedante o anestésico a dosis altas, pero psicotomimético a dosis moderadas.

Colocarse con o sin necesidad de fumar: marihuana y endocannabinoides

Las preparaciones de cannabis se fuman con el fin de administrar sustancias psicoactivas, los cannabinoides, especialmente el delta-9-tetrahidrocannabinol, THC. Estas sustancias fumadas interactúan con los receptores de los propios cannabinoides del cerebro para desencadenar la liberación de dopamina del sistema de recompensa mesolímbico.

Se conocen dos receptores de cannabinoides: el CB1 (en el cerebro, que se acopla a través de las proteínas G y modula la adeniciclasa y los canales iónicos; y pueden mediar no sólo en las propiedades reforzantes de la marihuana, sino también en las del alcohol) y el CB2 (en el sistema inmunitario).

Existe también un sistema cannabinoide endógeno (la marihuana propia del cerebro) capaz de activar funcionalmente los mencionados receptores cannabinoides, que, sin embargo, son sintetizados por las neuronas y desactivados por los sistemas de recaptación y los enzimas tanto de las neuronas como de la glía.

La anandamida es uno de esos endocannabinoides y un miembro de una nueva clase química de neurotransmisores: es un lípido, concretamente un miembro de una familia de ácidos grasos de las etanolamidas. Comparte la mayor parte de las propiedades farmacológicas del THC, ya que se ve afectada por un antagonista cannabinoide selectivo del cerebro SR141716A. El descubrimiento del antagonista de la marihuana abre el camino para un potencial agente terapéutico en varios tipos de abusos de drogas. Se encuentra ya en fase de ensayo clínico para la esquizofrenia.

La marihuana puede tener propiedades tanto estimulantes como sedantes. A las dosis habituales de intoxicación produce sensación de bienestar, relajación, cordialidad, pérdida de la conciencia del tiempo (incluyendo confusión del pasado con el presente), ralentización de los procesos de pensamiento, deterioro de la memoria a corto plazo y sensación de lograr un discernimiento especial. En dosis altas, puede producir pánico, delirium tóxico y, raramente, psicosis. Entre los consumidores habituales, una complicación del uso a largo plazo es la del llamado síndrome amotivacional, detectado en usuarios de grandes cantidades diarias, y se caracteriza por la aparición de una disminución del impulso y de la ambición. También se asocia con otros síntomas de deterioro social y laboral, que incluyen reducción del intervalo de atención, escasa capacidad de juicio, facilidad para distraerse, deterioro de la capacidad de comunicación, introversión y disminución de la efectividad en las situaciones interpersonales. Los hábitos personales pueden deteriorarse, y puede darse una pérdida de la capacidad de discernimiento, e incluso, una sensación de despersonalización.

En lo que se refiere a su administración en humanos está bien documentada, aunque las cuestión de la dependencia sigue siendo polémica. El descubrimiento del antagonista cannabinoide que, en ratones expuestos de forma crónica, desata un síndrome de abstinencia, abre la posibilidad de que en humanos también se dé dependencia.

Nicotina

Fumar cigarrillos constituye un sistema de administración de nicotina. Por desgracia, también se administran carcinógenos y otras toxinas que dañan el corazón, los pulmones y también otros tejidos. Por lo que se refiere a su psicofarmacología, la nicotina actúa directamente sobre los receptores colinérgicos nicotínicos. Las acciones reforzantes de la nicotina son muy similares a las de la cocaína y la anfetamina, dado que las células dopaminérgicas de la vía mesolímbica reciben directamente el input colinérgico nicotínico, que resulta estimulado cuando se fuma. Los efectos experimentados por los fumadores incluyen elevación del estado de ánimo, la potenciación de la cognición y disminución del apetito.

Las acciones farmacológicas y conductuales de la nicotina parecen ser mucho más sutiles que las de la cocaína: mientras que la cocaína bloquea el transportador de DA y causa una inundación de ésta que actúa en la sinapsis dopaminérgica, es posible que la nicotina cierre los receptores de nicotina inmediatamente después de unirse a ella, de modo que ni ella ni la propia acetilcolina puedan estimular ya los receptores nicotínicos durante un tiempo. Por lo tanto, la estimulación de los receptores dopaminérgicos mesolímbicos se detiene tras un breve lapso de tiempo y tras una mínima estimulación nicotínica. En lugar de la euforia más duradera y mucho más intensa de la cocaína, el placer de la nicotina es un pequeño pero deseable aumento de la sensación placentera (una mini-subida), seguida de un lento declive hasta que los receptores nicotínicos se ponen de nuevo en marcha y el fumador inhala la siguiente bocanada o fuma otro cigarrillo. Los efectos psicofarmacológicos de la nicotina parecen regularse en cierta medida, lo cual podría explicar por qué sus efectos son más limitados que los de la cocaína o anfetamina.

Es posible que tanto los que toman estimulantes como los fumadores regulen a la baja sus receptores de dopamina debido a la excesiva estimulación dopaminérgica. Sin embargo, los consumidores de nicotina podrían regular al alza sus receptores colinérgicos nicotínicos para ayudar a compensar el hecho de que la nicotina no deja de desconectarlos. Estos posibles cambios pueden estar relacionados con los mecanismos psicofarmacológicos que subyacen a la profunda capacidad de la nicotina de producir dependencia y abstinencia.

La dependencia de la nicotina causa un síndrome de abstinencia caracterizado por “craving” y agitación, sindrome que recuerda -aunque en una versión más benigna- al experimentado por quienes abusan de estimulantes.

La reciente disponibilidad de un sistema de administración de nicotina por medio de parches transdérmicos se ha hecho popular como medio para desintoxicarse del tabaco. La administración pulsátil de nicotina que se produce al fumar, se puede sustituir por la administración continua de un parche transdérmico, que actúa de forma similar a una infusión intravenosa continua. La idea es que los receptores de nicotina y dopamina se les permita readaptarse de forma más gradual de lo que lo harían si el fumador pasara de repente a un estado de abstinencia. Además, la dosis se puede disminuir progresivamente, dependiendo de cuánta reducción pueda tolerar el fumador. El éxito de esta técnica depende de la motivación del fumador para dejarlo y del uso de asistencia psicológica complementaria y de programas de información que ayuden al fumador a sobrellevar mejor la abstinencia.

Otro método para superar el “craving” consiste en aumentar la dopamina mediante el bupropion, un inhibidor de la recaptación de NE y DA (IRND). La idea es devolver una parte de la dopamina a los ansiosos receptores D2 límbicos postsinápticos mientras éstos se adaptan a la ausencia de su “dosis” de dopamina debida a la reciente retirada de la nicotina.

Opiáceos

Los opiáceos actúan sobre diversos receptores. Los tres subtipos más importantes son los receptores opiáceos mu (μ), delta (Δ) y kappa (κ). El cerebro fabrica sus propias sustancias endógenas similares a los opiáceos, a las que se denomina endorfinas (“la propia morfina del cerebro”). Son péptidos derivados de proteínas precursoras llamadas proopiomelanocortina (POMC), proencefalina y prodinorfina. Varias partes de estas proteínas precursoras se separan para formar endorfinas o encefalinas, son almacenadas en las neuronas opiáceas y presumiblemente liberadas durante la neurotransmisión para mediar en las funciones endógenas de tipo opiáceo. Sin embargo, el número exacto y la función de los opiáceos endógenos y de sus receptores, así como su papel en el alivio del dolor y otras acciones en el SNC, sigue siendo en gran parte desconocidos.

Acciones farmacológicas de las sustancias opiáceas: las acciones agudas de los fármacos o drogas opiáceos pueden aliviar el dolor, actuando como agonistas en los diversos subtipos de receptores, especialmente el receptor μ. A dosis iguales o superiores a las que mitigan el dolor, los opiáceos producen euforia, lo que constituye su principal acción reforzante. En dosis suficientes, pueden inducir una euforia breve pero muy intensa, llamada a veces “subida”, a la que sigue una profunda sensación de tranquilidad, que puede durar varias horas, seguida a su vez de somnolencia (“cabezadas”), cambios de humor, obnubilación mental, apatía y lentitud motora. En sobredosis, estos mismos agentes actúan como depresores de la respiración y pueden incluso provocar el coma.

Administrados crónicamente, los opiáceos producen fácilmente tanto tolerancia como dependencia con bastante rapidez tras la administración crónica de la sustancia. La primera señal de que esto ocurre es la necesidad que tiene el paciente de tomar cada vez dosis más altas del opiáceo, con el fin de aliviar el dolor o de inducir la euforia deseada. A la larga puede haber muy poca distancia entre la dosis que causa euforia y la dosis tóxica. Otro signo de que se ha producido dependencia y de que los receptores opiáceos se han adaptado, disminuyendo su sensibilidad a las acciones agonistas, es la producción de un síndrome de abstinencia una vez que el opiáceo administrado crónicamente va desapareciendo. Los antagonistas opiáceos como la naloxona pueden precipitar un síndrome de abstinencia en personas dependientes, que se caracteriza por una sensación de disforia, ansia por otra dosis, irritabilidad y signos de hiperactividad autonómica (taquicardia y sudoración). También la piloerección (“carne de gallina”) se asocia frecuentemente a la abstinencia, especialmente cuando los opiáceos se suspenden bruscamente (“mono”).

Todo esto resulta subjetivamente tan horrible para el adicto que no se detendrá ante nada con el fin de conseguir otra dosis para aliviar los síntomas de abstinencia, así que, lo que empezó como una búsqueda de euforia puede acabar simplemente como un intento de evitar la abstinencia. En los primeros días de uso, abuso e intoxicación, y antes de que se completen los mecanismos neuroadaptativos que median en la sensibilización de los receptores opiáceos, la intoxicación se alterna con el funcionamiento normal. Más tarde, cuando los receptores se adaptan y se establece la dependencia, el adicto puede experimentar muy poca euforia, entrando en una fase en la que los períodos sin abstinencia se alternan con otros en los que ésta sí se produce.

Los receptores opiáceos pueden readaptarse a la normalidad si se les da la oportunidad de hacerlo, en ausencia de una toma adicional de opiáceos, lo cual puede resultar demasiado difícil de tolerar para el adicto. Es posible ayudar en el proceso de desintoxicación con:

La clonidina, un agonista adrenérgico alfa 2, que puede reducir los signos de hiperactividad autonómica durante el síndrome de abstinencia.

Sustitución por otro opiáceo de administración oral, la metadona, e ir reduciéndolo poco a poco.

Es posible que la buprenorfina, un agonista parcial del receptor μ, se encuentre disponible en forma de dosis sublinguales, para sustituir a los opiáceos más fuertes e ir reduciéndola gradualmente. Se combinará con naloxona de modo que no se pueda abusar de ella por vía intravenosa.

El acetato de L-alfa-acetilmetodol (LAAM) es un opiáceo de larga duración con propiedades similares a la metadona.

Sin olvidar que los tratamientos de sustitución de agonistas se utilizan mejor en el entorno de un programa de tratamiento de mantenimiento estructura, que incluye análisis de orina aleatorios para controlar la presencia de droga, además de servicios psicológicos, médicos y de orientación profesional intensivos.

Alcohol

La farmacología del alcohol está todavía escasamente definida y su mecanismo de acción es inespecífico, ya que el alcohol puede tener efectos en una amplia variedad de sistemas de neurotransmisores. No se conocen bien ni las acciones de intoxicación aguda del alcohol ni sus efectos crónicos de dependencia, tolerancia y síndrome de abstinencia. Sin embargo:

El alcohol media potenciando las acciones del complejo del receptor GABA A, que es inhibidor, es decir potencia la inhibición.

El alcohol media reduciendo las acciones del complejo del receptor NMDA, que es excitador, es decir, reduce la excitación Estos efectos pueden explicar su característica de depresor del funcionamiento del SNC, además de algunos de sus efectos tóxicos, amnésicos y atáxicos.

Además de potenciar la inhibición GABA y de reducir la excitación del glutamato, potencia los efectos eufóricos liberando opiáceos y endocannabinoides, quizás mediando así su “clímax”.

Teóricamente, las propiedades reforzantes del alcohol están mediadas por los efectos que sobre el GABA y sobre el glutamato producen en la liberación de dopamina en el sistema dopaminérgico mesolímbico.

El bloqueo de los receptores cannabinoides reduce el “craving” por el alcohol en animales dependientes. El bloqueo de los receptores opiáceos con naltrexona en humanos alcohólicos disminuye el “craving”, y en consecuencia, aumenta las tasas de abstinencia (si uno bebe mientras está tomando naltrexona, los opiáceos liberados no producen placer; entonces ¿para qué beber?. Obviamente, algunos pacientes pueden decir ¿para qué tomar naltrexona? Y recaer en el alcoholismo). Se recomienda en los primeros noventa días de abstinencia, cuando el riesgo de recaída es mayor.

El nalmefene es un antagonista opioide μ que también se está probando en alcohólicos para determinar si incrementa o no las tasas de abstinencia.

El acamprosato, un derivado del aminoácido taurina, interactúa con el receptor NMDA y quizás reduzca la hiperexcitabilidad neuronal debida a la retirada del alcohol, dando como resultado la disminución del malestar y el “craving” asociados al estado de abstinencia.

La cuestión de cómo tratar el abuso y la dependencia del alcohol es compleja, y los tratamientos más efectivos siguen siendo los programas inspirados en el modelo de los “12 pasos” de Alcohólicos Anónimos.

Benzodiacepinas y sedantes-hipnóticos

Benzodiacepinas

El mecanismo farmacológico es el de moduladores alostéricos de los receptores GABA A. Esto causa un incremento neto de la conductancia al cloro a través del canal de cloro, potenciando la neurotransmisión inhibidora y produciendo acciones ansiolíticas. Si la benzodiacepina se administra a un paciente que no ha tenido contacto previo con el fármaco, se produce un efecto benzodiacepínico agudo y el canal se abre al máximo. Si se administra a un paciente tolerante al fármaco, el canal sólo se abre un poco (aunque lo suficiente como para tener un efecto ansiolítico). Si la benzodiacepina se interrumpe bruscamente en un paciente tolerante a la sustancia, el canal se cierra, produciendo ansiedad y pudiendo experimentar ataques de pánico y la necesidad de tomar dosis más altas para “colocarse”.

Se cree que estas acciones subyacen a la producción de las propiedades reforzantes de la euforia y de una cierta clase de sedación, lo que hace que algunos individuos abusen de éstos fármacos y, en el caso extremo, llegan a la sobredosis. El cerebro privado de benzodiacepinas experimenta lo opuesto a una intoxicación de ellas: disforia y depresión en vez de euforia; ansiedad y agitación en lugar de tranquilidad y falta de ansiedad; insomnio en lugar de sedación y sueño; tensión muscular en vez de relajación, y, en el peor de los casos, convulsiones en lugar de los efectos anticonvulsivos.

Estas acciones continúan bien hasta que se reemplace la benzodiacepina, bien hasta que los receptores se readapten a la sensibilidad que tenían antes del uso excesivo de benzodiacepinas. Alternativamente, se pueden reinstaurar las benzodiacepinas, pero disminuyéndolas lentamente a fin de que los receptores tengan tiempo para readaptarse durante la reducción de la dosis y se eviten los síntomas de abstinencia.

Sedantes-hipnóticos

El mecanismo farmacológico de acción aún no se ha demostrado, pero se cree que es básicamente el mismo que el descrito para las benzodiacepinas; a saber: que son moduladores alostéricos del GABA A en los canales de cloro de acceso controlado por ligando.

Sin embargo, estos fármacos resultan mucho menos seguros en sobredosis, producen dependencia con mayor frecuencia y producen reacciones de abstinencia mucho más peligrosas. También producen una euforia más intensa y una sensación de tranquilidad aún más deseable las benzodiacepinas y dado que éstas constituyen frecuentemente una terapia alternativa adecuada a los sedantes-hipnóticos, los médicos pueden ayudar a minimizar el abuso de estos agentes prescribiéndolos sólo raramente o no haciéndolo en absoluto.

En caso de que se produzcan reacciones de abstinencia, la restitución del agente y su retirada progresiva bajo estricta supervisión clínica pueden contribuir al proceso de desintoxicación. Entre estos agentes se incluyen los barbitúricos, y otros compuestos relacionados (hidrato de cloral, etc.).

Psicofarmacología de la obesidad: mis receptores me hacen comer

El metabolismo y la utilización de la energía son acciones endocrinas periféricas. Diversos descubrimientos recientes están aportando importantes ideas acerca de cómo estos componentes centrales y periféricos del control del peso están mediados por los receptores de varios neurotransmisores y hormonas clave.

Dado que la obesidad es el resultado de un desequilibrio entre el consumo calórico y el gato energético, estos nuevos descubrimientos sugieren que en el futuro el tratamiento de la obesidad quizás se base tanto en mecanismos centrales que disminuyan la urgencia de comer, como en mecanismos que incrementen la movilización de energía.

En la actualidad resulta útil ser consciente de que el tratamiento crónico con muchos fármacos psicotrópicos se puede asociar a cambios en el peso, generalmente, aumento de éste. Algunos individuos pueden abusar de los estimulantes o la nicotina debido a su capacidad para controlar la ganancia de peso, o pueden enfrentarse a un problema de aumento de peso cuando tratan de abstenerse del uso de dichos agentes.

Receptores histamínicos H1

El exacto papel neurotransmisor de la histamina en el SNC sigue siendo un enigma. Sin embargo, se ha sugerido una posible regulación de la excitación y el apetito por parte de la histamina, ya que se ha observado que los antagonistas de la H1 no sólo son sedantes, sino que también incrementan el apetito y el peso. Los estudios con antidepresivos y antipsicóticos sugieren que la sedación y la ganancia de peso son proporcionales a su capacidad de bloquear dichos receptores histamínicos.

Receptores 5HT2C

Desde hace muchos años los farmacólogos saben que el aumento de la disponibilidad de serotonina en la hendidura sináptica o la activación directa de los receptores de 5HT reduce el consumo de alimentos, mientras que una reducción en la activación de los receptores 5HT provoca el efecto contrario. Recientes investigaciones sugieren más concretamente que el subtipo de receptores 5HT2C desempeña un papel fundamental en la regulación del apetito.

Los ISRS pueden reducir el apetito, al menos de una forma aguda. La fluoxetina, probablemente el más anoréxigeno de los ISRS y específicamente indicado para la bulimia, es también el único ISRS con una agonista actividad directa 5HT2C, además de sus propiedades bloqueantes de la recaptación de 5HT.

El reductor del apetito más recientemente comercializado es la sibutramina. Su mecanismo actúa mediante el bloqueo de la recaptación de 5HT como de NE, de forma parecida a las dosis elevadas de venlafaxina.

Receptores adrenérgicos beta 3

Los tres subtipos de receptores beta son:

  1. Beta 1: es predominantemente un receptor cardíaco y la diana de los betabloqueantes.

  2. Beta 2: se halla en los pulmones, donde constituye la diana de los agonistas broncodilatadores. Se encuentra también en el útero y en el músculo esquelético.

  3. Beta 3: se encuentra principalmente en el tejido adiposo, donde regula el metabolismo energético y la termogénesis (a partir de la grasa) especialmente en respuesta a la NE.

La evidencia de que los receptores adrenérgicos beta 3 desempeñan un papel activo en el control de peso en los humanos proviene del descubrimiento de que una variante genética de este receptor constituye un factor de susceptibilidad para la aparición de obesidad mórbida, así como de la diabetes insulinodependiente.

Estos descubrimientos sugieren una estrategia para tratar la obesidad consistente en estimular el metabolismo y la combustión periférica de grasa en lugar de actuar en el mecanismo central de saciedad.

La sibutramina aumenta la NE periféricamente en los receptores adrenérgicos beta 3 del tejido adiposo, estimulando con ello la termogénesis, aumentando el consumo de oxígeno y produciendo, por tanto, pérdida de peso.

Los receptores neuropeptídicos y la historia de la leptina

Al menos tres péptidos están implicados en la regulación de la ingestión de alimentos, el gasto de energía y el equilibrio energético de todo el cuerpo, y dichos péptidos se hallan tanto a nivel periférico, en forma de hormonas, como a nivel central. Son:

  • La galanina

  • El neuropéptido, y

  • La leptina

El papel de la leptina periférica se ha investigado mucho más ampliamente. Es un péptido que se halla en múltiples tejidos y es segregado por las células adiposas blancas, donde guarda una estrecha correlación con la masa de grasa corporal y el tamaño de las células de grasa. Entre los efectos de la leptina se incluyen la regulación de la insulina, el metabolismo energético en las células de grasa y es músculo esquelético, donde parece desempeñar un importante papel a la hora de asegurar el mantenimiento de unas reservas energéticas suficientes, y por tanto, en la protección contra la inanición. También actúa como señal metabólica que regula el efecto del estatus nutritivo en la función reproductora.

La deficiencia congénita de leptina en los humanos se asocia a la obesidad grave de aparición precoz. Sin embargo, y de forma algo paradójica, los niveles de leptina en plasma se incrementan en las mujeres obesas y se reducen en las mujeres con anorexia nerviosa. Los niveles plasmáticos de neuropéptido Y, así como los de la galanina, también se incrementan en las mujeres obesas.

Dado que los niveles de leptina se incrementan crónicamente en los humanos obesos, esto sugiere que la obesidad se puede asociar a un mal funcionamiento de los receptores de leptina, una afección denominada resistencia a la leptina, dado que ésta es incapaz de generar una respuesta de la leptina podría ser un factor clave en la pérdida de peso.

Mientras tanto, los profesionales que prescriban fármacos psicotrópicos deberían controlar el peso y el índice de masa corporal, y procurar elegir fármacos que eviten la obesidad, así como tratarla cuando ésta esté presente.